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来源：生物探索 2022-12-14 13:25 CAR-T细胞疗法是肿瘤治疗领域当前最热门的疗法之一，相比于传统的治疗方式，其对肿瘤尤其是血液瘤的治疗效果无疑是振奋人心的。 CAR-T细胞疗法是肿瘤治疗领域当前最热门的疗法之一，相比于传统的治疗方式，其对肿瘤尤其是血液瘤的治疗效果无疑是振奋人心的。在这其中，多项临床研究显示靶向B细胞受体相关蛋白CD19的CAR-T细胞疗法，在治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤方面具有很好的效果，尤其在治疗急性B淋巴细胞白血病的临床前及Ⅰ、Ⅱ期临床试验中均显示出了良好的抗肿瘤作用。 非霍奇金淋巴瘤是一大类B细胞恶性肿瘤，约占所有肿瘤的4%，复发或难治性患者的预后较差。B细胞肿瘤复发的常见因素是肿瘤细胞表面抗原CD19的下调和CD19-细胞的增加，靶向CD19和其他B细胞抗原就成为一种较优的治疗选择，以降低抗原免疫逃逸介导的疾病复发风险[1]。 Caribou Biosciences公司旗下的CB-010就是一款抗CD19 CAR-T细胞疗法，其为该公司同种异体CAR-T细胞治疗平台的主要候选产品，目前正在ANTLER阶段对复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）患者进行评估试验。对于CB-010，研究人员使用Cas9 CRISPR chRDNA技术将CD19特异性CAR插入TRAC 基因并敲除PD-1以增强抗肿瘤活性的持久性。
图1 CB-010 CAR-T疗法（图源：Caribou Biosciences） 今年5月，该公司在欧洲血液学协会上公布了该款细胞疗法在治疗r/r B-NHL患者的ANTLER研究Ⅰ期初步结果，6名患者接受了CB-010治疗，5名患者完成了28天的剂量限制毒性评估期，5名患者获得响应，4名患者达到完全缓解，2名患者达到部分缓解，表明其总体缓解率达到100%，完全缓解率达到80%。同时，4名达到完全缓解的患者至少持续了3个月的完全缓解状态。 值得注意的是，这款CAR-T细胞疗法开创了多个第一，CB-010是临床上第一个具有PD-1敲除的同种异体CAR-T细胞疗法，这是CB-010首次在r/r-B-NHL患者中进行的人体试验，CB-010是第一个实现100%总缓解率的同种异体CAR-T细胞疗法。 11月29日，Caribou Biosciences宣布FDA授予其CAR-T细胞疗法CB-010再生医学先进疗法（RMAT）资格，用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL），同时还授予其快速通道（Fast Track）资格，用于治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）。
图2 公司公告（图源：Caribou Biosciences） 对此，Caribou总裁Rachel Haurwitz博士表示：“CB-010的RMAT和Fast Track指定是对现成细胞疗法治疗侵袭性B-NHL的显著未满足患者需求的重要认可，通过使用精确的CRISPR chRDNA基因组编辑技术进行基因组编辑，CB-010的设计采用了PD-1敲除策略，可通过限制CAR-T细胞过早耗竭来提高抗肿瘤活性的持久性。在我们的ANTLER 1期试验中，6名接受剂量水平1的CB-010治疗的患者中有3名在6个月时保持持久的完全反应。CB-010已经证明了作为一种现成的细胞疗法的早期潜力，可以与自体细胞疗法进行有意义的竞争。” 正如该公司在欧洲血液学协会上介绍的，在接受CB-010治疗后，6名患者中有3名维持了6个月的完全缓解状态，也就是说这3名患者保持了半年的无癌状态，迄今为止，甚至有患者维持无癌状态长达15个月，具有突破性的治疗意义。
图3 有患者实现保持完全缓解状态长达15个月（图源：Caribou Biosciences） 安全性方面，在接受CB-010治疗后，6名患者中有3名患者出现3级或4级不良事件，包括中性粒细胞减少症（50%）、血小板减少症（33%）、贫血（17%）以及低丙种球蛋白血症（17%）。一名患者出现了1级细胞因子释放综合征（17%）和3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（17%），被鉴定为剂量限制性毒性，接受了治疗后，该名患者在39小时内恢复。该研究表明CB-010在剂量水平为1的r/r B-NHL患者中初步显示出安全性。
图4 不良反应事件汇总（图源：[2]） 截至目前的临床试验显示了CB-010基于剂量水平1（40×106个CAR-T细胞）的有效性和安全性数据，基于剂量水平2（80×106个CAR-T细胞）的临床试验正在招募患者，预计到年底会有更多数据。 除了正处于临床前以及临床阶段的CD19 CAR-T产品，目前全球一共有6款靶向CD19的CAR-T产品获批上市，从临床研究的角度来看CD19 CAR-T细胞疗法疗效优异，但其劣势也很明显，包括安全性不足、价格贵、自体CAR-T制备时间较长。 表1 目前批准上市的CD19 CAR-T产品
资料来源：[4]丨制表：生物探索团队编辑团队 在安全性方面，CD19 CAR-T产品的使用可能会导致多种副作用出现，比如神经毒性、肿瘤溶解综合征、细胞因子释放综合征、脱靶效应；在价格方面，Kymriah定价高达47.5万美元，Yescarta定价达37.3万美元，不仅削弱了药物可及性也使得其商业化之路不顺利；制备时间较长使得有些患者在等待治疗的过程中离世。 为了提高CD19 CAR-T产品的抗肿瘤效应，研究人员提出了多种策略，比如“Armoured”CAR-T、双靶点或多靶点CAR-T/Nb CAR-T、联用免疫检查点阻断剂。期待随着科研技术的进一步发展，CD19 CAR-T细胞产品的各项劣势可以有所弥补，使得CAR-T产品可以惠及更多肿瘤患者。   |
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