【原】述评｜张澍田：超声内镜在胰腺疾病诊治中的应用

临床肝胆病杂志 2022-12-16 发布于吉林

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1前言

超声内镜(EUS)是在内镜技术协助下将微型超声探头深入到消化道管腔近距离扫查消化道及邻近脏器并实时传回高分辨率超声图像的一类技术，相较于传统超声，EUS可除外消化道气体或骨及肌肉干扰的优势。近年来，超声内镜在消化系疾病的诊断及治疗方面发挥了愈加重要的作用，对于胰腺疾病而言，EUS的应用逐渐从单纯协助诊断发展至介入性镜下治疗的重要手段。各类EUS诊疗手段的发展在不同胰腺相关炎症或实性病变的管理中存在不同应用效益。

2发展历史

EUS对于胰腺相关疾病的诊断发展是多维度的。EUS引导下细针穿刺抽吸/活体组织检查术(EUS-FNA/B)指在EUS引导下经细针穿刺以得到组织细胞或活检病理标本的技术，首次于1992年由Vilmann等^[1]应用于胰腺囊性病变的诊断，并由此不断发展。为评估消化系实质脏器及其邻近淋巴侵袭或组织粘连以初步判断病变类型，EUS弹性成像(EUS-EG)技术得到发展，并作为EUS-FNA/B的辅助诊断工具，通过选取最可疑的区域以提高活检的准确性^[2]。1995年，Kato等^[3]提出对比增强EUS(CE-EUS)以实现EUS引导下胰腺癌定性、分期以及评估相关血管受累情况，贴合传统CT或MR技术对胰腺恶性病变的辅助诊断价值。就观察靶器官病灶内部血运，CE-EUS逐渐发展为多普勒对比增强EUS和谐波对比增强EUS，前者通过多普勒增强信号评估胰腺病灶血运情况以获得良恶性初步评判，谐波对比增强EUS在前者的基础上增强对慢速微血管的观察效益，得到更加清晰的病变微血管病变内灌注图像，提高了胰腺病变精确度，使得消化道腔内辅助判断胰腺癌分期及血供情况成为可能^[4]。共聚焦激光显微内镜(CLE)作为新兴技术，可分为探针型CLE及细针型两类，前者主要应用于胆管疾病检测，后者主要应用于胰腺囊性肿瘤、胰腺肿块及周围淋巴结相关检测^[5]。

EUS对于胰腺疾病的治疗分为针对实性病变或姑息方法。Grimm等^[6]在1992年首次提出了应用EUS引导下引流治疗胰腺假性囊肿，克服了经皮穿刺引流的高胰腺炎复发率、术后高感染率与死亡率等问题。其后，针对于EUS引导下胰腺穿刺引流术的技术进步主要在支架方面，包括塑料支架及金属支架，后者又可分为半覆膜、全覆膜及自膨式金属支架3种^[7]。其后EUS逐渐发展至针对病变腔内侵入治疗进程，EUS引导下消融治疗为其突破性阶段，发展出包括EUS引导下无水乙醇消融(EUS-EA)、EUS引导下射频消融(EUS-RFA)、EUS引导下混合式低温消融(EUS-CTA)、EUS引导下光动力治疗(EUS-PDT)及EUS引导下激光消融(EUS-LA)在内的多种术式。Gan等^[8]较早提出了无水乙醇消融胰腺囊性肿瘤和胰腺神经内分泌肿瘤的术式，EUS-EA借助EUS定位准确，对邻近器官损伤较小。EUS-RFA是指借助EUS引导的高频电流探头释放热量使目标组织产生凝固性坏死，进而消融病灶的一类新型技术^[9]。相对于RFA的热消融手段，混合双极冷冻探头被发现也可将射频术与低温诱导相结合，进而发挥抗肿瘤作用，EUS-CTA即运用了此类原理，并由Petrone等^[10]第一次运用。其后多种形式的消融方式逐渐与EUS相结合，并得到发展。EUS-PDT由Choi等^[11]于2015年首次运用，原理是EUS引导光敏药物照射靶组织以生成氧自由基以促进细胞凋亡，将其应用在晚期胰胆管局部恶性肿瘤患者中，并验证了其有效性。2018年，Di Matteo等^[12]又将激光结合到EUS技术中，率先开展了EUS-LA技术。21世纪以来，超声内镜相关肿瘤靶向治疗开始逐渐发展，EUS引导下肿瘤内细针注射(EUS-FNI)是其重要组成部分，以其减少全身放射暴露、减小靶向药物副作用与提高病灶内药物浓度的优点，被应用于外科手术前缩小肿瘤范围，或作为伴有全身转移的晚期胰腺癌的姑息治疗，其具体应用可涉及包括药物化学治疗、免疫靶点治疗、溶瘤病毒治疗和肿瘤内植入等多方面^[13]。针对肿瘤放射疗法，继EUS-FNI的基础上又发展出EUS引导下立体定向放射治疗与EUS引导下放射性粒子植入术，均为在EUS的辅助下运用多种形式针对胰腺肿瘤组织进行定向放射治疗，同时力求对周围组织的损伤降至最低的手段。随着晚期胰腺癌患者对于镇痛的要求不断提高，EUS引导下腹腔神经丛阻滞术(EUS-CPN)通过注射无水乙醇等溶液消融腹腔神经丛等感觉神经结构，缓解了胰腺剧烈疼痛，是晚期胰腺癌有效姑息治疗的重要手段^[14]。

3现状及发展分析

3.1 EUS作为诊断手段现状

现阶段EUS作为诊断手段已发展进入较为完善的阶段。针对慢性胰腺炎的相关管理，EUS标准与组织学异常具有良好的相关性，与ERCP相比具有良好的敏感度，在诊断慢性胰腺炎方面具有可检测到胰管和胰腺实质的细微变化及严重程度的优势，且相对安全^[15]。传统标准慢性胰腺炎诊断包括9个EUS特征，每个特征赋予相同的权重，其中有四项胰腺实质特征(高回声灶、强回声带、小叶化、胰腺囊肿)和五项导管特征(主胰管扩张、胰管边缘不规则、胰管边缘高回声、可见胰管侧分支、胰管内结石)，2020国际共识指出，如同时具备3~5条特征，则可有力地支持慢性胰腺炎的诊断^[15]。

针对胰腺囊肿相关超声内镜诊断，多种技术发挥了不同的作用。内镜在胰腺囊性肿瘤诊断中的作用，主要是利用EUS形态学区分胰腺假囊肿、导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)、黏液囊性肿瘤。假囊肿可见到消声、厚壁、罕见的局部炎性结节；IPMN可见主胰管或侧支扩张，可能表现为分隔囊肿或固体成分；黏液囊性肿瘤呈大囊性，偶有分隔，恶性时周围钙化、固体成分和局部腺瘤样改变^[16]。一项对231 373例患者进行的荟萃分析^[17]发现，壁结节、主胰管扩张、隔壁增厚以及放射学或EUS成像上囊肿大小＞3 cm是恶性IPMN的独立预测因子。区分上皮性(肿瘤性)囊肿壁结节和黏液性(非肿瘤性)囊肿壁结节对于正确风险分层胰腺囊性新浆至关重要。一项盲法研究^[18]发现，与周围实质相比，囊内黏液的EUS成像显示为平滑、清晰的高回声边缘，中心呈低回声，这一特征有助于区分黏液和真正的上皮结节，后者边界不清，中心呈高回声。

3.1.1 EUS引导下细针穿刺抽吸/活体组织检查术(EUS-FNA/B)

EUS的独特优势在于其对囊液和软组织进行FNA的能力^[19-20]。对于EUS-FNA，多个指南共识强调了EUS对于偶然发现的、有相应临床表现的主胰管扩张＞2.5 cm的胰腺囊肿的评估，推荐行EUS-FNA以鉴别胰腺囊性疾病，其独特优势在于，它能够通过从囊液样本中检测的生化标志物来区分黏液性和非黏液性病变。这有助于许多病例的具体诊断^[20]。EUS-FNA/B对病灶的特异度、敏感度及准确度等定性诊断不受病变大小影响^[21]。近二十年相关文献总结，其诊断胰腺肿瘤的特异度为95%~100%，敏感度为90%~95%^[22]。EUS-FNB在获取胰腺实性病变样本充足性(OR=1.83，95% CI: 1.27 ~2.64)、诊断准确度(OR=1.62，95%CI：1.17~2.26) 及胰腺神经内分泌肿瘤取材样本的Ki-67标记指数分级阳性率(OR=1.51，95%CI：1.21~1.71)方面均优于EUS-FNA^[23-24]。EUS-FNA/B广泛应用于临床，已成为胰腺相关EUS诊断操作中重要术式。

3.1.2 EUS弹性成像(EUS-EG)

Zhang等^[25]分别以定性及定量EUS-EG汇总了19项共含1687例胰腺肿块患者的研究，结果示EUS-EG鉴别恶性肿块的敏感度为96%~ 98%，特异度为61%~63%，为临床EUS-FNA/B无法明确的胰腺病变提供了一种有效的补充检查方法。但更多的EUS-EG相关操作进程有待规范化和标准化^[26]。

3.1.3 对比增强EUS(CE-EUS)

CE-EUS应用超声造影剂将EUS得到发展，现行二代超声造影剂和宽带换能器的增强谐波超声造影可以显示微血管和实质灌注，通过生成时间-强度曲线，可实现定量分析EUS过程中探及的血管密度，有助于胰腺病变的特征描述。由于病变的低强化，CE-EUS可以检测胰腺腺癌，其敏感度为94%，特异度为89%^[27]。CH-EUS在对≤2 cm的小病变的鉴别诊断方面优于多层CT扫描。作为EUS-FNA/B手段的补充，可识别EUS-FNA/B靶点和EUS-FNA/B结果为假阴性的病变，并逐渐发展为可助于区分恶性和良性淋巴结病的内镜手段^[28]。

3.1.4 共聚焦激光显微内镜(CLE)

细针型CLE目前多用于联合传统辅助检查手段明确胰腺囊性病变亚型诊断，提高诊断的准确度和特异度，但由于受内镜医师操作影响较大，诊断结果及病变异质性较大，其对于胰腺囊性病变的诊断价值有待进一步循证探究^[29]。一项研究^[5]显示，对于胰腺囊性病变，基于CLE下上皮绒毛结构与胰腺囊性肿瘤相关性(P=0.004)，细针型CLE诊断敏感度为59%，特异度为100%，阳性预测值为100%，补充了EUS-FNA/B阴性预测值较低的不足，提示细针型CLE可能为一种理想的胰腺恶性肿瘤的除外性诊断术式。

3.2 EUS在治疗方面现况

治疗方面，针对胰腺炎症、胰腺实性病变及晚期胰腺癌的姑息治疗，各类EUS相关术式发展现况如下。

3.2.1 EUS引导下引流

对于胰腺炎形成胰腺假性囊肿的治疗，多项研究^[30-31]证实了EUS引导下引流方法较传统经皮造瘘引流术式所导致复发性胰周积液的概率更低、治疗成功率更高的优点。就新型材料支架治疗及预后效果而言，金属或塑料支架引流的成功率、手术并发症发生率和复发率比较，差异无统计学意义^[32]。一项研究^[33]分析了125例经EUS引导的胰腺假性囊肿引流患者情况，结果显示传统管状金属支架及双喇叭口自膨式金属支架引流效果一致(98% vs 97.4%，P=1.0)，但后者的短期观察内并发症少(14.6% vs 0，P=0.001)，且不需额外置入塑料支架。另一项回顾性研究^[34]分析了120例合并感染性壁状坏死(WON)和/或器官衰竭的危重胰腺囊肿形成患者，得出双喇叭口自膨支架组的临床成功率显著高于双猪尾支架组(100% vs 73.9%，P=0.02)，手术时间显著缩短[(16.28±4.4) min vs (44.39±10.7) min，P＜0.000 1]。

3.2.2 EUS引导下消融治疗

3.2.2.1 EUS引导下无水乙醇消融(EUS-EA)

EUS-EA现阶段主要用于胰腺假性囊肿、胰腺神经内分泌肿瘤的治疗，是公认的较为成熟的术式。在治疗胰腺癌方面，目前主要针对姑息镇痛方面开展，一项回顾性研究^[35]通过纳入123例患者评估了EUS-EA对胰腺癌治疗的效果，结果示联合EUS-EA与CPN治疗组在疼痛缓解方面明显优于单纯治疗组。

3.2.2.2 EUS引导下射频消融术(EUS-RFA)

EUS-RFA也主要用于胰腺假性囊肿、胰腺神经内分泌肿瘤的治疗，一项多中心前瞻性研究^[36]应用EUS-RFA治疗30例神经内分泌肿瘤(直径＜2 cm)和胰腺囊肿，结果提示短、长期并发症发生率较低，被认为是安全的。但由于急性胰腺炎、邻近脏器热损伤等不良事件以及技术的限制，EUS-RFA在胰腺肿瘤治疗中的应用尚未普及。

3.2.2.3 EUS引导下混合式低温消融(EUS-CTA)

Arcidiacono等^[37]通过对22例晚期胰腺癌患者行EUS-CTA，得到术式成功率约72.8%，中位生存期为6个月，未观察到余不良反应，提示EUS-CTA是一种具有一定潜力的胰腺癌针对性治疗方式。

3.2.2.4 EUS引导下光动力治疗(EUS-PDT)

Dewitt等^[38]进行了一项单中心前瞻性研究，对纳入12例晚期胰腺癌患者行EUS-PDT联合紫杉醇或吉西他滨的综合治疗，结果在6例患者中可见肿瘤局灶性坏死，2例患者的术后病理提示其中1例得到完全缓解，未见不良事件发生。Choi等^[11]通过纳入4例患者的EUS-PDT术后随访，平均肿瘤坏死面积4 cm3，术后5个月随访未发现不良事件。作为晚期胰腺癌的姑息治疗方法，EUS-PDT尚未获得较多的临床数据支持，但现阶段研究提示其针对胰腺癌治疗是安全可行的。

3.2.2.5 EUS引导下激光消融(EUS-LA)

一项回顾性研究^[12]分析了9例化疗无效的不可切除胰腺导管腺癌患者，接受EUS-LA后提示功率设置为4 W/1000 J时, 消融面积最大，中位总生存期为7.4个月。其后，Lim等^[39]又采用1064 nm激光系统输出5 W激光，发现EUS-LA对靶组织消融直径与总能量传递呈线性相关，有效消融面积最初随着总能量的输送而增大，在600 J时达到饱和。

3.2.3 EUS引导下肿瘤内注射

一项由梅奥医学中心设计的前瞻性研究^[40]评估了EUS引导下肿瘤内注射吉西他滨治疗胰腺癌患者的有效性及安全性，通过对纳入36例不可切除的胰腺癌患者行EUS-FNI，得到25%部分缓解率，10.4个月的中位生存期，分析6、12个月及5年的生存率分别为78%、44%和3%，未观察到不良反应。主要围绕肿瘤内注射的药物种类，更多的研究又相继开展。一项行EUS引导下肿瘤内注射混合淋巴细胞治疗的研究^[41]通过纳入8例晚期胰腺癌患者开展，获得13.2个月的中位总生存期。减毒溶瘤腺病毒(ONYX-15)可以在胰腺恶性细胞中选择性复制从而诱导凋亡发生，通过EUS引导注射ONYX-15联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌被开展，现阶段为止，另外开展的还包括TNFerade (携带人TNF-a基因的腺病毒载体)和HF10(单纯疱疹病毒-1型突变产物)，以上三类方法得到中位生存期分别为7.5个月^[42]、10个月^[43]和15.5个月^[44]。

3.2.4 EUS引导下放射性粒子植入术

EUS引导下在胰腺恶性肿瘤附近植入放射性粒子，以精准定位(深度＜1.7 cm)行放射性治疗，现阶段多应用碘-125作为放射粒子，因其半衰期较长(59.7 d)，适合胰腺癌此类生长快速的肿瘤。Sun等^[45]对15例晚期胰腺癌患者行EUS引导下放射性粒子种植术，平均植入数为22，结果提示4例患者获得部分缓解，3例发生胰腺炎并假性囊肿形成，3例出现轻微细胞毒性反应。Jin等^[46]纳入22例接受EUS引导下放射性粒子植入术的晚期胰腺癌患者，发现其中位生存时间为9个月，术后4周内有3例患者部分缓解，6周观察期内无相关不良反应发生。

3.2.5 EUS引导下腹腔神经丛阻滞术(EUS-CPN)

晚期胰腺癌的镇痛姑息治疗选择是临床工作中的常见问题，药物往往无法获得令患者满意的效益，EUS-CPN作为EUS辅助下针对晚期胰腺癌镇痛姑息治疗的主要手段，发挥了其重要作用。Kanno等^[14]通过对比晚期胰腺癌患者单药镇痛与EUS-CPN镇痛的疗效，得出两组患者疼痛VAS评分无统计学差异，提示EUS引导下腹腔神经丛阻滞术较为适合因特殊情况而无法应用阿片类药物行癌痛镇痛治疗的患者。一项纳入119例患者的荟萃分析^[47]提示EUS-CPN对晚期胰腺癌患者腹痛症状的有效缓解率可达72.54%。

4小结与展望

EUS的发展给胰腺疾病的诊疗带来了长足的进步，EUS相关各类衍生技术在近几十年来更新迭代，较传统的影像学辅助检查方法，其在慢性炎症及实性病变方面的管理、诊断方面的准确性、便捷程度、适用情况均有一定优势，降低了胰腺疾病的早期检测及鉴别诊断难度。多种治疗手段与EUS的结合是其技术发展的内驱动力，这意味着不同治疗方法的不断更新同时也赋予了EUS新的活力，这也是EUS对于胰腺疾病治疗应用的发展方向，未来EUS对内镜医师的操作水平提出了愈发高水平的要求，虽然现阶段部分EUS相关术式还处于预后或长期循证数据缺乏阶段，但随其不断发展，其在胰腺疾病中的应用将更加广泛，各类附属技术将更加深入和普及，使患者获益将达到新的高度。