 近日，新型非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮（可申达®）在我国成功上市并进入医院，落地临床实践，用于治疗糖尿病相关慢性肾病成人患者。目前，全国各地已陆续开出了非奈利酮的首张处方，患者真正可及。 在全球范围内尤其是中国，糖尿病相关慢性肾病作为严重的公共卫生问题，疾病负担沉重，临床亟需更多新型药物来进一步降低患者心肾风险。新型MRA非奈利酮在我国与全球几乎同步获批上市，是广大糖尿病相关慢性肾病患者的一大福音。那么，中国内分泌医生该如何更好应用这种新型药物来造福患者呢？本刊特邀北京大学人民医院纪立农教授，从全球顶级内分泌专家的角度阐述了自己的观点和建议。
 一、非奈利酮落地临床： 中国医生应及时与国际接轨、加强交流，更好应用该药来造福患者 非奈利酮同步全球上市，进一步满足我国糖尿病相关慢性肾病治疗需求
糖尿病相关慢性肾病是全球性公共卫生问题，我国糖尿病患者基数大，糖尿病相关慢性肾病的疾病负担也最为沉重，2型糖尿病所致的慢性肾病患者逾3000万[1]。根据《中国肾脏疾病年度科学报告》，我国糖尿病相关慢性肾病已超过肾小球肾炎和高血压肾病成为慢性肾病的首要病因[2]。若不及早进行有效干预，将有大量糖尿病相关慢性肾病患者进展为终末期肾病，发生心血管疾病及死亡风险显著增加。然而，即使应用了目前标准治疗（RAS抑制剂±SGLT2i），糖尿病相关慢性肾病患者仍有着较高的心肾残留风险，临床亟需全新作用机制的治疗手段进一步改善2型糖尿病患者的心肾结局。 非奈利酮是首个获批用于糖尿病相关慢性肾病治疗的新型非甾体类MRA，于2022年6月底在中国获批。自2021年起，非奈利酮陆续被美国、欧盟等多个国家和地区批准上市，仅在欧盟批准4个月后即在中国获批，基本与全球同步，可更好满足我国临床对糖尿病相关慢性肾病治疗新药的迫切需求。 非奈利酮进入临床使用后， 中国医生应加强学术交流，积极掌握新的学术进展并积累使用经验
目前，多个国际权威指南已纳入非奈利酮以将其循证医学证据转化为临床实践。近日，非奈利酮已开始陆续进入到各家医院进行临床应用。对于我国内分泌科医生而言，这是一种全新机制的治疗药物，只有很好地通过学习交流了解这个药物并在临床实践中积累经验，才能使“好钢用在刀刃上”，让更多合适的糖尿病相关慢性肾病患者能得益于这种新型MRA治疗。
二、从指南推荐看应用指征：临床应高度重视白蛋白尿，提高UACR检测率 2022年，非奈利酮获得多个权威国际指南的高级别推荐，包括美国糖尿病协会（ADA）《糖尿病诊疗指南》、美国临床内分泌医师协会（AACE）《糖尿病管理临床实践指南》、改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南以及ADA/KDIGO糖尿病慢性肾病管理联合共识等。以上指南一致建议，当糖尿病相关慢性肾病患者在使用最大可耐受剂量的RAS抑制剂后若仍存在白蛋白尿[尿白蛋白肌酐比值（UACR）≥30 mg/g]，则应联用非奈利酮以降低心肾风险[3-6]。 可见，白蛋白尿是临床应用非奈利酮的一个重要指征。UACR作为肾损伤及心肾风险的重要标志物，在病程早期即可出现，临床上不仅可用于慢性肾病的筛查、诊断，还可评估和预测肾病进展和心血管死亡风险，并作为应用肾脏保护药物的重要指征。由于UACR方法准确、重复性好，国内外指南均推荐UACR是白蛋白尿检测的首选方法，建议糖尿病人群每年至少进行一次UACR的检测[7]。 然而，临床实践中蛋白尿检测率并不理想，2型糖尿病患者中蛋白尿检测率仅47%[8]，这可能与近几十年来相关干预措施有限有关。而随着近年来各种新型治疗方法（如非奈利酮、SGLT2i等）不断涌现，进一步延缓肾病进展成为可能，临床迫切需要提高对蛋白尿的关注及检测率，以尽早抓住干预时机，使患者能从新的治疗方法中获益。FIGARO-DKD研究证实，即使对于糖尿病相关轻中度慢性肾病患者，在最大耐受剂量RAS抑制剂基础上联合非奈利酮治疗，4个月后UACR显著降低幅度达32%，且作用持续[9]。
三、亚组数据鼓舞人心：中国人群或能从非奈利酮治疗中实现更佳肾脏获益 近期公布的FIDELIO-DKD中国亚组（n=372）数据分析结果显示，在中国人群中，非奈利酮显著降低肾脏复合终点事件（发生肾衰竭、eGFR较基线持续下降≥40%或肾病死亡）相对风险达41%（图1），从数值上看远高于在全球整体人群中的降幅18%；预防肾脏复合终点事件发生的需治人数为8例（NNT=8）；心血管获益与整体人群一致[10]。该结果提示，非奈利酮在中国人群中可能有着更明显的肾脏获益趋势，这将更加增强我国医生临床应用新型MRA的信心，积极推动其在我国糖尿病相关慢性肾病患者中的广泛应用。  目前认为，非奈利酮有可能为中国患者带来更多获益的潜在原因与中国人群的盐摄入较多以及肾脏损伤更为严重有关。高盐饮食可能会引起更严重的MR过度激活，而MR过度激活会诱导肾脏和心脏中的促炎因子和促纤维化因子表达，最终导致肾病进展、心血管事件发生。非奈利酮通过高选择性抑制MR过度激活来发挥作用，或为有高盐摄入特征的中国人群带来更明显肾脏获益。此外，中国亚组的蛋白尿（UACR中位数）基线水平高于整体人群（1326.61 mg/g vs. 852 mg/g），提示疾病可能更严重，所以效果更加明显。但因上述证据来自亚组分析，非奈利酮是否在中国人群中疗效更显著仍需进一步开展研究来证实。
四、联合方案探讨：RAS抑制剂+非奈利酮+SGLT2i三联治疗的合理性与可行性 根据最新指南，糖尿病相关慢性肾病患者在使用RAS抑制剂的基础上如仍有蛋白尿，应给予非奈利酮治疗。临床实践中可能面临的问题是，给予非奈利酮后是否还能加用SGLT2i？或是已经使用SGLT2i的患者还能联用非奈利酮吗？从作用机制来看，非奈利酮与SGLT2i联合治疗存在合理性和可行性，非奈利酮主要是通过MR过度激活来减少炎症、纤维化，SGLT2i心肾获益可能与血流动力学影响有关。两者机制互补，通过联合可能实现心肾获益的叠加效应。 从循证证据来看，非奈利酮Ⅲ期临床试验的亚组分析显示，在SGLT2i治疗基础上，非奈利酮仍可进一步表现出心肾获益，包括降低肾脏复合终点和心血管复合终点等，并可进一步降低UACR幅度达37%~41%[11,12]。2022 AHA年会报道的一项网状meta分析显示，与单独使用RAS抑制剂相比，RAS抑制剂+非奈利酮+SGLT2i三联治疗显著降低心肾复合终点风险达46%，降低全因死亡风险达31%，而且没有显著增加因高钾血症而停药的风险[13]。这些证据一致提示三联治疗或可带来更佳心肾获益。 目前，首项头对头评估非甾体类MRA非奈利酮联合SGLT2i用于糖尿病相关慢性肾病患者叠加效应的临床试验（CONFIDENCE研究）正在进行中。这项国际多中心、随机对照、双盲的临床试验预计纳入13个国家807例糖尿病相关慢性肾病患者，结果令人期待。
五、结语 非奈利酮为糖尿病相关慢性肾病的治疗需求提供了新手段，近日已落地医院、真正进入临床实践。内分泌医生应积极将循证医学证据转化到临床实践中，学习并掌握好这种新型MRA药物的应用，在临床上高度重视白蛋白尿指标，提高UACR检测率，以更好地改善糖尿病患者的临床结局。非奈利酮已获得多个国际权威指南的高级别推荐，其在中国人群中显示出的可能更佳的肾脏保护作用更是鼓舞人心。希望非奈利酮能尽早纳入我国医保，使更多患者从中受益。
参考文献 1. Deng Y, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 12: 672350. 2. Wang F, et al. Kidney Int. 2019; 95(3): 501-505. 3. Addendum. 10. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes—2022. Diabetes Care. 2022; 45(Suppl. 1): S144-S174. https:///10.2337/dc22-ad08. 4. Blonde L, et al. Endocr Pract. 2022; 28(10): 923-1049. 5. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. Kidney Int. 2022; 102(5S): S1-S127. 6. de Boer IH, et al. Diabetes Care. 2022; 45(12): 3075-3090. 7. 上海市肾内科临床质量控制中心专家组. 中华肾脏病杂志. 2022; 38(5): 453-464. 8. Szczech LA, et al. PLoS One. 2014; 9(11): e110535. 9. Bakris GL,, et al. Presented at 2021ASN meeting. 10. Effect of Finerenone on CKD Outcomes in Type 2 Diabetes: A Chinese Subgroup Analysis of the FIDELIO-DKD Study. 2022ASN. Poster: SA-PO273. 11. Rossing P, et al. 2021ASN; Abstract SA-OR22. 12. McGill J. Scientific symposium presented at the 2021EASD meeting. 13. Acevedo JD, et al. Cardiorenal Effects of Sglt2 Inhibitors and Finerenone in Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease. Single, Dual or Triple Therapy? A Network Meta-Analysis. Presented at 2022AHA meeting. 355. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台和作者观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。
（来源：《国际糖尿病》编辑部） |
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