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大量的国内外研究证实，糖尿病慢性并发症的发生不仅与长期高血糖有关 ，还与血糖波动（即“忽高忽低”）大小有关，血糖波动幅度越大，慢性并发症的发生率越高，患者的预后越差。所以，新的降糖理念强调“控糖”与“稳糖”并重。而随着人们对糖尿病研究的不断深入，各类新型降糖药物在糖尿病管理中也只有更和谐地将这两个方面兼顾才能够更受青睐。葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）虽然是第一个被发现的肠促胰素[1]，但由于一些客观原因，时至今日才逐渐走入大众的视野。究竟是什么原因“耽误”了GIP的发展？而它又是如何参与“控糖”和“稳糖”的？本刊带着读者们的众多疑问对北京大学第三医院洪天配教授进行了特别专访，现整理如下。走在糖尿病管理前沿的您，如何能错过这些内容？葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）是第一个被发现的肠促胰素[1]，请问GIP从何而来，在体内如何分泌并发挥功能？ 洪天配教授：GIP是肠促胰素中第一个被发现的激素[1]。GIP我们现今叫葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide），曾经也叫抑胃肽（Gastric Inhibitory Polypeptide）[2]。GIP是一个单链的肽类激素，它由42个氨基酸残基组成的一个多肽分子，分子量是5.1千道尔顿，它是由小肠中的十二指肠、空肠的肠黏膜的K细胞分泌的[3-5]。人类的GIP的编码基因位于17号的染色体上，首先通过基因转录，然后翻译成蛋白质，它所编码的产物是由153个氨基酸残基组成的前GIP原[6]。我们都知道前GIP原跟其他肽类激素一样，必须在信号肽酶的作用下，把N端的信号肽去除后转变为GIP原*。GIP原本身和除了含有活性的GIP的序列，它在N端有N末端前肽，C端有C端的结构域，真正中间的有生物活性的GIP我们现在按它的顺序编码成1-42[3,7]。它是由GIP原在我们的激素源转化酶1/3（PC1/3）剪切加工而形成的[8]。包括GLP-1的剪切，包括胰岛素从胰岛素原的剪切都是相同的原理*。GIP由十二指肠和小肠的K细胞分泌，最主要的调节机制就是在我们摄食以后，营养物质对小肠刺激，小肠中的内分泌细胞（K细胞）分泌GIP[5]。GIP分泌释放入血以后，可以看到在营养物摄入以后，几分钟它GIP就快速地升高，达到高峰，但是它降解速度也很快，最主要的是它会被我们体内无处不在的降解酶——二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）降解。DPP-4降解GIP跟GLP-1一样，都从N端的第二位和第三位之间的肽链剪切掉N端的两个氨基酸，就成为没有活性/不具备刺激胰岛素分泌活性的一类降解产物[9,10]。
在正常人，GIP的半衰期大约7分钟，2型糖尿病（T2DM）患者甚至更短，因为T2DM患者的DPP-4酶的表达水平增加，活性也增加，所以GIP的半衰期就缩短到5分钟[11]。正常的GIP 1-42是有活性的，即有肠促胰素的生物学作用，而被DPP-4酶降解以后的GIP变成3-42片段，没有肠促胰素效应，不再刺激胰岛素分泌。尽管它没有刺激胰岛素分泌的生物活性，但它保留跟GIP受体（GIPR）结合的作用，因此它等同于内源性GIPR的拮抗剂*。GIPR是GIP发挥生物学效应的一个很重要的靶点。GIP通过与GIPR的作用，来调节机体的能量代谢，特别是肠促胰素效应，离不开GIPR。GIPR是一种G蛋白偶联受体（GPCR）的家族成员，在机体广泛表达，其中表达丰度比较高的胰腺内分泌细胞包括β细胞和α细胞，当然像δ细胞以及PP细胞，也有相对低的表达丰度[12]。此外，它在脂肪组织和心脏中也有表达，因此它的生物学作用比较广泛[13]。GIP作为第一个被人们所研究/认识的肠促胰素[1]，研究之路非常曲折。原因可能是在早期的基础研究中，被敲除GIPR基因的小鼠，相较野生型（DIO饮食诱导肥胖）的小鼠，反而不容易发生肥胖[1]，这个是一方面*。另一方面*在人体的研究中也有学者发现，与正常人相比，T2DM患者的GIP分泌并不明显受损，而最主要的是GIP的受体或者受体获得信号传导通路受损[14]。因此人们早期的药物研发中更加聚焦于另一个肠促胰素——GLP-1，尽管GLP-1的发现比GIP要晚得多。这也是为何人们常常说“GIP起个大早，赶个晚集”，也有人比喻它是一个“灰姑娘”[15]，很早被认识，但是没有及时的发光发热，可能跟这有关系*。GIP作为主要的肠促胰素之一，在正常生理状态下如何调节胰岛素分泌？洪天配教授：“肠促胰素效应”的概念提出来时间也蛮长了，它跟胰岛素的概念形成的历史有很相近的时长[16]，由于检测方法的缺陷，真正肠促胰素效应到上世纪60年代，才被人们确定下来[17]。GIP是第一个被发现的肠促胰素[1]，目前已知的肠促胰素也就是GIP和GLP-1。在正常的人体中肠促胰素效应（进餐以后）刺激的胰岛素分泌，约占整体的胰岛素分泌总量70%[18]。过去认为血糖升高是对胰岛素直接分泌的主要刺激。现今已经知道其实肠促胰素，在我们（健康个体）进餐以后的胰岛素分泌总量的贡献占到了67%，而且其中最主要的贡献来自GIP[18]。GIP的在整个肠促胰素效应中占到了2/3[18]，比重远高于GLP-1。我们都知道GLP-1受体主要表达在β细胞，α细胞并没有表达[13]，而跟它不一样的GIPR在α和β细胞都有表达[13]。一些基础的研究已经证实肠促胰素在肠道摄入营养物质以后分泌的肠促胰素包括GIP。GIP能够把我们营养素摄入的这种信号分别传递给β细胞、α细胞。所以GIP能够直接调控机体的代谢[19]。而且GIP对于α细胞跟β细胞调节作用的比例，跟摄入的营养物质的成分有关系：如果我们摄入的营养物质是以碳水化合物为主，GIP会起到直接的作用，即被β细胞所感知*。在血糖浓度升高与GIP共同的协同下（GIP作用于GIPR），提高β细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的水平，可以呈葡萄糖依赖性地促进β细胞的胰岛素分泌[19,20]。
此外GIP还可以上调胰岛素的生物合成，并促进β细胞的存活。其中包括促进β细胞的增殖。也有数据证实，它也可以抑制β细胞的凋亡等。尽管这方面的研究不如GLP-1充分*。GIP跟GLP-1不太一样，除了对β细胞的调控以外，对α细胞也有直接调控作用。而GLP-1对α细胞的调控，绝大多数学者认为是间接，GLP-1可能通过β细胞分泌的胰岛素，或者通过δ细胞分泌的生长抑素来间接调控α细胞的功能。而GIP不同，它可以直接对α细胞进行生物学调控，原因是α细胞有明确的GIPR的表达*。在以蛋白质摄入为主的膳食条件下，随着摄食以后氨基酸浓度的增加[21,22]，加之刺激GIP，这两者的协同，会对α细胞起到调控作用，可以调控α细胞分泌胰高糖素[19]。另外，胰高糖素在营养负荷过重的情况下分泌增加，它也会作用于β细胞。一方面胰高糖素通过旁分泌调节，刺激调控β细胞分泌胰岛素；另一方面明显升高的胰高糖素，也可以刺激β细胞中的GLP-1受体。旁分泌调节通路其实蛮复杂：α细胞存在，能够分泌经典的胰高糖素；同时胰高糖素在不同的水平对β细胞的调控，也包括直接作用于胰高糖素受体的来刺激胰岛素分泌，还可以作用于β细胞上的GLP-1的受体来调控β细胞的胰岛素分泌[19]。因此GIP对胰岛素分泌的调节，既有直接作用（通过β细胞中的GIPR），也可以通过α细胞来间接发挥作用，通过α细胞与β细胞之间的旁分泌调节[19]，进一步促进胰岛素的分泌。因此我们说GIP的对β细胞的调节相对而言相较于GLP-1是比较多面和复杂的，也取决于营养摄入的不同状态，包括营养成分的不同比例，产生的作用会有所不同[23]*。因此GIP在血糖稳态调节中扮演非常关键的角色。其实α细胞与GIP一样，都是相对而言没有得到非常充分的研究的一个领域。我相信随着未来研究的深入，α细胞本身以及GIP在我们机体的代谢稳态调节，特别是血糖稳态调节中的作用会有更加深入的认识*。洪天配教授：因为我们知道刚才提到了GIP其实它在分泌胰高糖素的α细胞中，GIPR是有明确的表达的，跟GLP-1不一样，GIP对胰高糖素的调节是非常精细化的调节，取决于机体不同的健康状态，也取决于血糖的水平*。研究显示，在健康受试者中GIP可以通过葡萄糖依赖的方式来调节胰高糖素分泌。具体表现在血糖特别高的状态下，GIP就不再明显地刺激胰高糖素的分泌，而GIP在高血糖的时候，对β细胞能够促进胰岛素的分泌和C肽释放[1]。相反，在空腹或者低血糖状态下，GIP就能促进α细胞的胰高糖素的分泌[1]。来自人体的研究数据的显示：GIP对α细胞的胰高糖素的调节，存在一个血糖的阈值，大约在5.5~6.0 mmol。如果低于这个水平，GIP确实能够显著地升高胰高糖素的分泌，从而避免血糖的过度地降低。这是非常明确的机制稳态的效应。当血糖明显高于6 mmol的时候，GIP对α细胞的GIPR，就没有进一步的激活作用。因此，这也是GIP在机体的血糖的稳态调节中一个非常精细化的机制[24]*。健康个体中GIP的肠促胰素效应贡献大于GLP-1[18]。具体来讲，口服葡萄糖后的GIP、GLP-1和胰高血糖素它们各自是如何释放的？洪天配教授：1964年Elric在他的研究中就发现，当我们比较口服葡萄糖耐量和静脉注射的葡萄糖，尽量模拟可能达到的血糖水平，发现相较于静脉注射的葡萄糖，口服葡萄糖能刺激更多的胰岛素分泌，这种效应第一次被明确地证实机体存在着“肠促胰素效应”[17,25]。现今明确的肠促胰素就是GIP和GLP-1。有研究显示在做口服糖耐量试验或者进食后，GIP自基线的升高的幅度（曲线下面积）明显增加。而如果用静脉注射葡萄糖，这种自基线的升幅，就没有那么明显[26,27]。毫无疑问是因为营养物质对肠道的L细胞跟K细胞起到的刺激作用。因此，不管K细胞还是L细胞接受来自于肠道营养物质刺激的信号，均能够刺激GIP和GLP-1分泌。在比较早的研究中，德国的科学家Nauck在8例健康的志愿者中进行研究[27]，比较GIP和GLP-1经口服葡萄糖耐量负荷后，刺激胰岛素的效应到底谁的贡献大。研究已经非常明确地证实，这两个都是很重要，有肠促胰素效应。但是就像前面已经介绍了，GIP在口葡萄糖耐量试验中介导的胰岛素释放的作用比例远高于GLP-1[18]。其实在正常人中的肠促胰素，尽管GIP跟GLP-1它们都是进餐以后分泌，这两者有一个相互协调和相互作用，只不过这个过程目前受到的关注还没那么充分*。GIP和GLP-1两者联合，或能让肠促胰素效应达到最大化*。毫无疑问，口服葡萄糖对β细胞刺激的胰岛素分泌的幅度远大于静脉注射葡萄糖，原因就是GIP、GLP-1等所介导的肠促胰素效应在口服葡萄糖刺激的胰岛素分泌中，（动物研究提示）肠促胰素效应的占比占到70%左右[28,29]。因此，静脉注射葡萄糖刺激的β细胞的胰岛素分泌作用要远小于口服葡萄糖；而反过来口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖对α细胞的抑制作用，在健康受试者中进行的研究提示静脉注射葡萄糖对α细胞胰高糖素分泌的抑制作用更大一点[30]。因此，我们说肠促胰素之间，以及它们与胰岛α细胞的胰高糖素的分泌，以及β细胞的胰岛素分泌，构成了机体的一个非常精细的内分泌激素分泌和对代谢调控的网络*。早期的一些研究都是把这些激素各自割裂开，未来随着一些新的研究手段的不断问世，我们怎么整体研究GIP与GLP-1、胰高糖素和胰岛素之间在体内相互调控的网络，我相信对于我们更好的理解机体的代谢调控，特别是葡萄糖的稳态调控，具有重要的意义*。1. Campbell, J.E., Targeting the GIPR for obesity: To agonize or antagonize? Potential mechanisms. Mol Metab, 2021. 46: p. 101139.2. Marks, V., The early history of GIP 1969-2000: From enterogastrone to major metabolic hormone. Peptides, 2019. 122: p. 170155.3. Gabe, M.B.N., et al., Molecular interactions of full-length and truncated GIP peptides with the GIP receptor - A comprehensive review. Peptides, 2020. 125: p. 170224.4. Coate, K.C., S.A. Kliewer, and D.J. Mangelsdorf, SnapShot: Hormones of the gastrointestinal tract. Cell, 2014. 159(6): p. 1478 e1.5. Buffa, R., et al., Identification of the intestinal cell storing gastric inhibitory peptide. Histochemistry, 1975. 43(3): p. 249-55.6. Baggio, L.L. and D.J. Drucker, Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology, 2007. 132(6): p. 2131-57.7. Jornvall, H., et al., Amino acid sequence and heterogeneity of gastric inhibitory polypeptide (GIP). FEBS Lett, 1981. 123(2): p. 205-10.8. Deacon, C.F., Metabolism of GIP and the contribution of GIP to the glucose-lowering properties of DPP-4 inhibitors. Peptides, 2020. 125: p. 170196.9. Mentlein, R., B. Gallwitz, and W.E. Schmidt, Dipeptidyl-peptidase IV hydrolyses gastric inhibitory polypeptide, glucagon-like peptide-1(7-36)amide, peptide histidine methionine and is responsible for their degradation in human serum. Eur J Biochem, 1993. 214(3): p. 829-35.10. Deacon, C.F., A.H. Johnsen, and J.J. Holst, Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo. J Clin Endocrinol Metab, 1995. 80(3): p. 952-7.11. Deacon, C F et al. “Degradation of endogenous and exogenous gastric inhibitory polypeptide in healthy and in type 2 diabetic subjects as revealed using a new assay for the intact peptide.”?The Journal of clinical endocrinology and metabolism?vol. 85,10 (2000): 3575-81. 12. McLean, B.A., et al., Revisiting the Complexity of GLP-1 Action from Sites of Synthesis to Receptor Activation. Endocr Rev, 2021. 42(2): p. 101-132.13. Nauck, M.A., et al., The evolving story of incretins (GIP and GLP-1) in metabolic and cardiovascular disease: A pathophysiological update. Diabetes Obes Metab, 2021. 23 Suppl 3: p. 5-29.14. Nauck, M.A., et al., Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest, 1993. 91(1): p. 301-7.15. Meier, Juris J et al. “Gastric inhibitory polypeptide: the neglected incretin revisited.”?Regulatory peptides?vol. 107,1-3 (2002): 1-13. 16. Kim, W. and J.M. Egan, The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment. Pharmacol Rev, 2008. 60(4): p. 470-512.17. Elrick, H., et al., Plasma Insulin Response to Oral and Intravenous Glucose Administration. J Clin Endocrinol Metab, 1964. 24: p. 1076-82.18. Nauck, M.A. and J.J. Meier, GIP and GLP-1: Stepsiblings Rather Than Monozygotic Twins Within the Incretin Family. Diabetes, 2019. 68(5): p. 897-900.19. El, K., et al., GIP mediates the incretin effect and glucose tolerance by dual actions on alpha cells and beta cells. Sci Adv, 2021. 7(11).20. Gribble FM, Reimann F. Function and mechanisms of enteroendocrine cells and gut hormones in metabolism.?Nat Rev Endocrinol. 2019;15(4):226-237.21. Dean, E.D., A Primary Role for alpha-Cells as Amino Acid Sensors. Diabetes, 2020. 69(4): p. 542-549.22. Marguet, D., et al., Enhanced insulin secretion and improved glucose tolerance in mice lacking CD26. Proc Natl Acad Sci U S A, 2000. 97(12): p. 6874-9.23. Drucker, D.J., The role of gut hormones in glucose homeostasis. J Clin Invest, 2007. 117(1): p. 24-32.24. Christensen M, Vedtofte L, Holst JJ, Vilsb?ll T, Knop FK. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide: a bifunctional glucose-dependent regulator of glucagon and insulin secretion in humans.?Diabetes. 2011;60(12):3103-3109. 25. Rehfeld, Jens F. “The Origin and Understanding of the Incretin Concept.”?Frontiers in endocrinology?vol. 9 387. 16 Jul. 2018.26. Nauck, M.A., et al., Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab, 1986. 63(2): p. 492-8.27. Nauck, M.A., et al., Additive insulinotropic effects of exogenous synthetic human gastric inhibitory polypeptide and glucagon-like peptide-1-(7-36) amide infused at near-physiological insulinotropic hormone and glucose concentrations. J Clin Endocrinol Metab, 1993. 76(4): p. 912-7.28. Gault, V.A., et al., Effects of the novel (Pro3)GIP antagonist and exendin(9-39)amide on GIP- and GLP-1-induced cyclic AMP generation, insulin secretion and postprandial insulin release in obese diabetic (ob/ob) mice: evidence that GIP is the major physiological incretin. Diabetologia, 2003. 46(2): p. 222-30.29. Tseng, C.C., et al., Postprandial stimulation of insulin release by glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). Effect of a specific glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonist in the rat. J Clin Invest, 1996. 98(11): p. 2440-5.30. Nauck, M.A. and J.J. Meier, The incretin effect in healthy individuals and those with type 2 diabetes: physiology, pathophysiology, and response to therapeutic interventions. Lancet Diabetes Endocrinol, 2016. 4(6): p. 525-36.
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