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众所周知，2型糖尿病（T2DM）是一种复杂的疾病，对病理生理机制的理解有助于T2DM的治疗管理。本期专家视频由德克萨斯大学健康科学中心糖尿病部门主任Ralph A. DeFronzo教授为我们回顾葡萄糖耐受不良和T2DM患者的基础病理生理学。 早在1987年，DeFronzo教授就曾提出，T2DM的病因源于肝脏胰岛素抵抗、肌肉胰岛素抵抗及β细胞衰竭，即“三位一体”。随着研究的不断深入，目前对T2DM病因学的理解已发展成“八重奏”，包括已知的3个核心缺陷及另外5个待解决的难题。  β细胞功能衰竭 近十年的研究发现，β细胞衰竭发生在T2DM的更早阶段，且比以往认识的更加严重。在圣安东尼奥开展的SAM和VAGES两项大型研究中，通过对比正常对照、糖耐量受损（IGT）以及T2DM人群血糖和胰岛素分泌的曲线下面积（AUC）发现，β细胞能够在初期感知血糖升高，分泌更多的胰岛素进行代偿，但随后胰岛素的应答下降；糖耐量受损到达上限时，即出现了最大程度的胰岛素抵抗。  图1：不同人群血糖与胰岛素分泌的曲线下面积（AUC）对比 β细胞功能衰竭通过胰岛素增量（ΔIns）、血糖增量（ΔGlu）和胰岛素抵抗（IR）三个参数确定，即ΔIns/ΔGlu÷IR。将这一指数的log值作为Y轴、2h血糖的log值作为X轴绘图发现，两者正好呈线性相关，说明当达到最大程度的胰岛素抵抗时，决定是否进展到T2DM的因素是β细胞功能。Defronzo教授同时指出，T2DM的进展过程是连续性的，越早进行治疗干预则越有可能保护β细胞功能。 β细胞衰竭的病因包括遗传学因素（TCF 7L2基因突变）、葡萄糖毒性、脂毒性、胰岛素抵抗、年龄、胰岛淀粉样多肽（IAPP）沉积、肠促胰岛素效应下降等。同时，也有研究发现，随着时间的推移，T2DM患者还会出现β细胞数量的丢失，而胰岛素分泌减少后对α细胞的抑制作用不足，又会导致α细胞分泌增加。  图2：T2DM患者相比非糖尿病群体β细胞数量显著减少 肝脏及肌肉胰岛素抵抗 DeFronzo教授在T2DM患者中以同位素示踪标记方法进行的研究发现，T2DM肝脏葡萄糖生成的基础率显著升高，这是造成其空腹血糖升高的原因。另有研究证实，肌肉组织的胰岛素抵抗导致其对葡萄糖的摄取延迟，这是造成餐后血糖升高的原因。 胰岛素信号传导系统损伤是肌肉组织胰岛素抵抗的重要原因，胰岛素受体底物蛋白-1（IRS-1）是这一系统中的关键环节。而T2DM患者在这一层面出现缺陷，导致葡萄糖转运至细胞内的过程受到损伤，同时激活一氧化氮合成酶的能力受损，使患者易发生动脉粥样硬化。  图3：胰岛素信号传导系统损伤导致葡萄糖转运障碍 待解决的另5个难题 1. 脂毒性 脂肪细胞过量时，对胰岛素的抗脂肪分解作用产生耐受，此时脂肪分解游离脂肪酸（FFA）作用升高，同时FFA对β细胞有极大的细胞毒性作用，引起肌肉、肝脏胰岛素抵抗和β细胞衰竭。 2. 肠促胰素作用减少 进餐时机体会分泌胰高血糖样素肽1（GLP-1）和胰多肽（GIP），T2DM患者GLP-1及GIP分泌充足，但β细胞对胰岛素严重耐受。多年前一项肠促胰素功能缺陷的研究发现，肠促胰素的作用与β细胞对GLP-1和GIP的抵抗相关，对于T2DM，使用GLP-1可对抗肠促胰素的缺陷。 3. α细胞增加 T2DM患者α细胞分泌过多的胰高血糖素，早在1987年就有研究证实，胰高血糖素在刺激肝脏葡萄糖产生和空腹血糖上升方面发挥着重要作用。 4. 肾糖阈提高 DM患者的肾糖阈随着血糖浓度的上升而升高，甚至超过220mg/dl，这阻碍了对DM的治疗。研究已经明确，钠依赖性葡萄糖转运蛋白-2（SGLT-2）在肾脏负责90%的葡萄糖重吸收，使用SGLT-2抑制剂可以通过降低肾糖阈使肾脏更有效地将葡萄糖排出到尿液中。 5. 下丘脑区域损伤 早前的研究发现，第三脑室注射胰岛素后可抑制食欲；然而肥胖或肥胖型糖尿病患者尽管存在空腹胰岛素水平升高，却未影响食欲甚至增加食欲。DeFronzo教授的研究发现，肥胖人群下丘脑区域存在损伤，导致交互中心未被激活、食欲未被抑制。  图4：肥胖人群存在下丘脑区域损伤 小结 对DM病因学的理解，是为了将这些知识带入到治疗的临床实践中，联合多种药物来治疗DM患者的病理生理学缺陷。药物的选择应当旨在抑制或逆转病理学方面的异常，而非仅降低糖化血红蛋白。由于在IGT阶段，已经出现β细胞的丢失，故对于高危人群，应当在IGT阶段就考虑开始治疗。 本信息仅供医疗服务提供者参考 PP-HI-CN-2354 |
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