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撰稿丨脑声常谈 左卿（笔名） 排版丨 阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，其特征是记忆和认知功能的进行性丧失。其最主要的两个病理特征包括由β-淀粉样肽（Aβ）组成的淀粉样斑块的积累和神经纤维缠结（NFT）的沉积。 细胞周期蛋白依赖性激酶5（CDK5）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在突触可塑性和认知行为中起着重要作用。研究表明，下调CDK5基因可减轻认知功能障碍，抑制皮质神经元中异常的tau蛋白磷酸化，减轻海马变性，减少脑中的Aβ聚集，暗示其可能是AD的一个治疗靶点。 萝卜硫素（SF）是从莱菔子中分离出的主要异硫氰酸盐之一。SF可以通过抑制神经炎症和调节磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt/糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）通路的tau蛋白过度磷酸化，从而改善链脲佐菌素（STZ）诱导的大鼠认知功能障碍。然而，SF的抗ad作用及其作用机制尚不清楚。 在此背景下，2022年12月9日，香港中文大学中医药学院林志秀和冼彥芳课题组在International Immunopharmacology发文揭示了萝卜硫素通过缓解Aβ沉积、tau蛋白过度磷酸化和突触功能障碍来减轻AD小鼠模型的认知缺陷。
首先，课题组选择TgCRND8(TG)小鼠作为AD模型鼠，小鼠出生后第三个月开始每日口服SF，持续四个月。水迷宫结果显示：在经历一段时间的迷宫空间学习后，与WT小鼠相比，TG小鼠从迷宫中的逃离时间显著增加，在目标象限停留时间显著减少，表现出空间认知障碍，而高剂量SF(50 mg/kg)可以显著缓解此空间认知缺陷。这些结果证明SF可改善TgCRND8小鼠的空间认知功能障碍。
WB结果显示：TG小鼠脑组织中APP（淀粉样前体蛋白）和tau蛋白过度磷酸化，而SF使其磷酸化水平下调。免疫荧光染色结果表明：SF抑制了TG小鼠海马中星形胶质细胞和小胶质细胞的激活，减少了海马中的Aβ斑块。
进一步的WB结果显示：TG小鼠脑组织中脑源性神经营养因子（BDNF）、原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）、突触蛋白1、突触结合蛋白1(Syt1)以及磷酸化的突触后致密蛋白 95 (PSD95)的表达异常下调，而CDK5和磷酸化的胞外信号调节激酶（MAPK）表达异常上调，而SF可显著缓解这些蛋白的异常表达。这些结果表明：SF可能通过调控MAPK和CDK5信号通路及突触可塑性缓解TG小鼠的AD样行为障碍。
随后，课题组采用IHC分析方法探究SF对Aβ1-42处理的原代小鼠神经元中PSD-95分布和神经元形态发生的影响。结果显示：与对照组相比，Aβ1-42刺激显著减少了轴突数量以及PSD-95在轴突中的分布，而SF显著抑制了 Aβ1-42的这种效果。此外，WB结果显示：SF缓解了Aβ1-42诱导的原代小鼠神经元中PSD95、CDK5和BDNF的表达异常，且高浓度的SF增上调了TrkB的表达。免疫共沉淀结果显示，SF抑制了Aβ诱导的小鼠原代神经元中CDK5的表达上调。ADP-Glo检测结果显示，SF可抑制CDK5/p25激酶的活性，半抑制浓度值为2.2µM。此外，SF可以抑制原代神经元中CDK5的过表达。
综上所述，本文的研究结果表明:SF作为一种CDK5抑制剂，它在AD的体内外模型中都能降低CDK5的表达以及CDK5/ p25的激酶活性。此外，SF可显著逆转TgCRND8小鼠的认知功能障碍，并消除TgCRND8小鼠的Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化。此外，SF还增强了与神经传递相关的标志物，如BDNF-TrkB、PSD-95、突触素-1、Syt-1。本文综述了SF改善TgCRND8小鼠认知功能障碍的作用机制，证明SF可能是一种比现有的针对单一生物标志物的药理学激酶抑制剂更有效的治疗药物。这些研究结果表明，SF是一种很有前途的天然CDK5抑制剂，值得临床进一步开发为抗ad药物。  https:///10.1016/j.intimp.2022.109504 |
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