|
副标题：Alzheimer’s Dsease 亨利· W·奎菲尔特（Querfurth）和弗兰克· M·拉菲拉 美国卡里塔斯·圣·伊丽莎白医疗中心 全世界超过3500万人——在美国有550万人——患有阿尔茨海默病，该病是一种记忆力和其他认知功能恶化，可导致患者在确诊后3 ~ 9年内死亡。阿尔茨海默病是痴呆的最常见类型，占尸检病例和临床系列病例中的50% ~ 56%。阿尔茨海默病合并脑内血管病者占病例的另外13% ~ 17%。 阿尔茨海默病的首要危险因素是年龄。65岁以后，该病的发病率每5年增加1倍，在65岁以上的人群中，每年每10万人中有1275例新诊断病例1。有关百岁老人的数据显示，阿尔茨海默病不是衰老的必然结果2；尽管如此，85岁以后被诊断出阿尔茨海默病的几率超过三分之一。随着老龄人口的增长，到本世纪中期，美国的患病人数将达到1320 万~ 1600万例3。 许多分子病变已在阿尔茨海默病中被检出，但从这些数据中显现出的主题是：在衰老的大脑中错误折叠蛋白的蓄积，导致了氧化性损伤和炎症性损害，这种损害进一步导致能量衰竭和突触功能障碍。 阿尔茨海默病中的蛋白异常 β-淀粉样物质 装载着β-淀粉样肽（Aβ）的大脑斑块和新皮质末梢区的营养不良性神经突起，以及内侧颞叶结构中明显的神经原纤维缠结，是阿尔茨海默病的重要病理学特征。神经元和白质丢失、嗜刚果红（congophilic）（淀粉样）血管病、炎症和氧化性损伤也存在。 Aβ肽是代谢的自然产物，由36~43个氨基酸组成。Aβ40单体比易聚集的和损伤性Aβ42普遍得多。β-淀粉样肽来源于淀粉样前体蛋白在下列酶的序贯酶学作用下的蛋白酶解：β位点淀粉样前体蛋白裂解酶1（BACE-1）（一种β-分泌酶）和γ-分泌酶（一种与早老素1在其催化核处形成的蛋白复合物）4（图1）。肽的生成与清除失衡以及肽的聚集，可引起Aβ蓄积，并且这种过量有可能是阿尔茨海默病的启动因素。这种理念，被称为“淀粉样假说”，依据是是对遗传型阿尔茨海默病的研究，其中包括对唐氏综合征的研究5，以及提供Aβ42对细胞有毒性证据的研究6,7。
Aβ自发地自我聚集成多种并存的物理类型。一种类型由寡聚体（2 ~ 6个肽）构成，该寡聚体共价形成中间组合体8,9（图1）。β-淀粉样物质还可长成原纤维，后者将自己排列成β-折叠片，形成了晚期淀粉样斑块的不可溶性纤维。 可溶性寡聚体和中间体淀粉样物质，是最有神经毒性的Aβ类型10。在脑切片制片中，Aβ的二聚体和三聚体对突触有毒性11,12。阿尔茨海默病认知缺陷的严重度，与脑中寡聚体的水平相关，但与总的Aβ负荷无关13。神经元活化可迅速增加突触中的Aβ分泌，这个过程与含有神经递质小泡的正常释放联系在一起。生理水平的突触Aβ有可能减弱兴奋性的传递，并且防止神经元过度活跃14。 蛋白酶中性内肽酶（neprilysin）和胰岛素降解酶，可调节Aβ的稳态水平。中性内肽酶，一种膜锚定锌内肽酶，可降解Aβ单体和寡聚体15。中性内肽酶减少可引起脑Aβ的蓄积16。胰岛素降解酶，一种巯基金属内肽酶，可降解小的肽，例如胰岛素和单体Aβ17。在小鼠中，胰岛素降解酶的缺失可使Aβ的降解减少50%以上18。相反，中性内肽酶或胰岛素降解酶的过度表达，可防止斑块形成19。 有关γ-分泌酶抑制剂（LY450139）（ClinicalTrials.gov编号, NCT00765115）20,聚集阻滞剂，用Aβ作疫苗接种以及抗各种Aβ表位的单克隆抗体的临床试验，正在进行中。这些抗体与Aβ结合，从而触发补体和Fc-受体介导的小胶质细胞的吞噬作用，以及（或者）增加对Aβ的清除21。在一项2a期试验(NCT00021723)中22，接种疫苗导致了脑炎23，并且对接受免疫接种的病人进行的随访显示，尽管接种疫苗可缩减斑块，但没有（给患者带来）认知或生存的益处24。一项有关被动免疫的Ⅱ期试验，导致部分患者出现了血管源性脑水肿(NCT00112073)。有关两种抗Aβ单克隆抗体(NCT00574132和NCT00904683)和10%的静脉用免疫球蛋白的Ⅲ期试验正在进行中。 Tau蛋白 神经原纤维缠结，即锥体神经元中的细丝状包涵体，出现在阿尔茨海默病和其他被称为tau蛋白病的神经变性疾病中 25。神经原纤维缠结的数量是阿尔茨海默病严重度的一个病理学标志物。 缠结(物)的主要成分是一种异常高度磷酸化和聚集型tau蛋白。在正常情况下，tau蛋白是轴突中一种大量存在的可溶性蛋白，可促进微管的装配和稳定以及小泡的转运。高度磷酸化的tau蛋白是不可溶的，缺乏与微管的亲和力，并且可自行结合为成对的螺旋丝状结构（图2）。添加的酶和清除磷酸盐残基的酶，可调节tau蛋白磷酸化的程度26。
像Aβ寡聚体一样，异常tau蛋白分子的中间聚集体是有细胞毒性的27，而且可损伤认知功能28,29。然而，不可溶性螺旋丝有可能是无活性的，因为轴突转运和神经元数量的减少是独立于神经原纤维缠结负荷的30。这些螺旋丝可隔离有毒的中间tau蛋白，这有可能是一种具有保护作用的过程31。 有人已在有帕金森病的额颞叶痴呆病人中检出了染色体17上的30多种Tau基因突变32。相反，在阿尔茨海默病中没有发生Tau基因突变，而且神经元丢失的程度与神经原纤维缠结的数量不成比例33。尽管如此，脑脊液中的磷酸化tau蛋白和总tau蛋白水平的增加，与认知功能检查评分的下降相关联34。脑脊液中磷酸化tau氨基酸T181、T231和总tau蛋白水平升高，共同构成了一种具有良好准确性的生物标志物试验，可在有轻度认知功能损害的病人中预测初期的阿尔茨海默病35。实验证据表明，Aβ蓄积出现在tau蛋白蓄积之前，并驱动tau蛋白聚集36-38。此外，Aβ诱导经培养的神经元变性，以及在有阿尔茨海默病样疾病的小鼠中诱导认知功能缺陷，需要有内源性tau蛋白的存在39,40。 氧化应激增加，内质网的蛋白折叠功能受损，以及蛋白酶体介导和自体吞噬（系统）介导的受损蛋白清除缺陷——所有这些也都与衰老相关——加速阿尔茨海默病中淀粉样物质和tau蛋白的蓄积41,42。目前还没有能够对抗这些改变的药物，但以下药物的试验正在进行中：β-淀粉样物质的小分子抑制剂（例如青蟹肌醇，scylloinositol，NCT00568776)，以及tau蛋白氧化和聚集的小分子抑制剂（例如亚甲蓝）（NCT00568776）43。葡萄籽的多酚提取物（例如白藜芦醇），可刺激衰老—抑制基因，也显示出具有作为治疗药物的前景44。 阿尔茨海默病中的突触 突触功能衰竭 阿尔茨海默病有可能主要是一种突触功能衰竭的病症45。在有轻度认知功能损害（一种经常在痴呆前出现的有限的认知功能缺陷）的病人中，海马突触开始减少，在这些病人中，剩余的突触显示代偿性体积增大46。在轻度阿尔茨海默病中，突触前小泡蛋白突触素约减少25%47。随着疾病的进展，突触相对于神经元有不成比例的丢失，而这种丢失与痴呆症最相关48-50。衰老本身可引起突触丢失51，尤其是累及海马的齿状回区52。 单个脉冲和“长时程增强”的基础传递，一种突触部位记忆形成的实验性指标，在有斑块的阿尔茨海默病小鼠中，以及在将Aβ肽加入脑切片后，受到损害11,53。在这种损害之后，对记忆很重要的信号传导分子受到抑制。突触前神经递质的释放以及突触后谷氨酸受体离子流的破坏54,55，部分是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）表面受体的胞吞作用56和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸表面受体的胞吞作用57所致（图3）。后者通过导致一连串高频刺激后的电流持续减少，进一步减弱突触的活性。在正常衰老的情况下，突触中可发生增强和抑制间平衡的相似转换。神经元内的Aβ甚至在更早期即可触发这些突触缺陷 58。
神经营养因子和神经递质的消耗 神经营养因子可促进神经元和神经胶质的增殖、分化和生存，而且它们可以介导学习、记忆力和行为。正常情况下，在前脑基底部的胆碱能神经元中，有高水平的神经营养因子受体，它们在晚期阿尔茨海默病中严重减少（图3）。在动物模型中，注射神经生长因子可挽救基底神经元59，并且一项用NGF基因治疗阿尔茨海默病的Ⅰ期试验显示，（研究对象的）认知和脑代谢得到改善60。在阿尔茨海默病和有轻度认知损害的病人中，脑源性神经营养因子（BDNF，神经营养因子家族中的一个成员）的水平降低61，在实验中用Aβ42寡聚体可复制该结果62。在啮齿类动物和非人类灵长类动物中，BDNF治疗可支持神经元生存、突触的功能和记忆力63，提示BDNF替代疗法是治疗阿尔茨海默病的另一种选择64。 阿尔茨海默病中胆碱能投射的缺乏，与Aβ和tau蛋白的聚集有关联。突触前α-7烟碱乙酰胆碱受体是认知过程必不可少的，而且其水平在早期阿尔茨海默病中升高65，随后逐渐下降66。实验性研究显示，Aβ与α-7烟碱乙酰胆碱受体相结合，从而减少了乙酰胆碱的释放，并且损害长时程增强的维持67。在阿尔茨海默病患者的大脑中，毒蕈碱乙酰胆碱受体的水平下降，或者受体偶联减少。用药物刺激突触后毒蕈碱1型（M1）乙酰胆碱受体，可激活蛋白激酶C，有利于处理淀粉样前体蛋白，不产生淀粉样物质68。此外，烟酸乙酰胆碱受体或M1受体的活化，可限制tau蛋白磷酸化69,70。虽然在阿尔茨海默病中胆碱酯酶抑制剂可改善神经传递和提供轻度姑息性缓解作用，但其疗效随着时间的流逝而消失。α-7烟碱乙酰胆碱受体激动剂和调节剂的使用，正在接受研究。有关选择性M1激动剂的临床试验，已显示它们可改善认知功能71和降低脑脊液中Aβ的水平72，但这些药物是有毒性的。 线粒体功能障碍 Aβ是一种强力的线粒体毒物，尤其是它累及突触（小泡）池73。在阿尔茨海默病中，暴露于Aβ可抑制脑中和孤立线粒体中的重要线粒体酶74,75。细胞色素c氧化酶尤其受到攻击76。结果是，电子传递、ATP生成、氧耗量和线粒体膜电位全部受损。线粒体超氧化物自由基形成增加以及转换为过氧化氢，均可引起氧化应激，细胞色素c释放和（细胞）凋亡（图 4）。
从阿尔茨海默病患者大脑77和转基因大脑76中分离出的，在结构上受损的线粒体内的Aβ蓄积，与阿尔茨海默病中神经元内Aβ的其他证据一致78。醇脱氢酶是一种这类Aβ的线粒体结合目标79。将取自散发阿尔茨海默病患者的线粒体DNA（mtDNA），重新迁入正常细胞中，这些细胞发生了相似的改变80。无论是在阿尔茨海默病中，还是在正常的老化过程中，mtDNA都承受了高水平的氧化损伤77。大脑线粒体基因组的这种不稳定性和不可修复性，使mtDNA突变逐渐蓄积81。在阿尔茨海默病中，由动力蛋白样转运蛋白氧化导致的线粒体碎裂（或裂变），有可能引起突触丢失82。抗组胺药物盐酸dimebolin，一种推定的线粒体刺激剂，据报告可改善有轻到中度阿尔茨海默病患者的认知和行为83。 氧化应激 有功能障碍的线粒体可释放氧化自由基，并且在阿尔茨海默病和正常老化的大脑中，它们可引起大量的氧化应激84,85。实验模型显示，氧化损伤的标志物出现在病理改变之前86。Aβ，一种活性氧簇87和活性氮簇88的强力发生器，是这种损伤的主要引发剂。晚期糖基化终末产物的受体可介导Aβ对神经细胞、小胶质细胞和脑血管细胞的促氧化作用89。线粒体过氧化氢很容易弥散进入细胞溶胶（细胞液），以便参与金属离子—催化的羟自由基的形成。受到刺激的小胶质是具有高度弥散性的一氧化氮基的主要来源。这些活性氧簇和活性氮簇损伤了数种分子靶点。膜脂质类的过氧化反应产生有毒的醛类90，后者可损害关键的线粒体酶77,91。其他的必需蛋白被直接氧化，从而产生羰基和硝化的衍生物92。此后，膜对钙的通透性增加，其他的离子失衡，并且葡萄糖转运受损93加重了能量失衡。 游离的二价过渡金属离子（铁、铜和锌）和铝的水平升高以数种方式与活性氧簇介导的损伤和神经变性相联系4-100。这些金属离子还可促进tau蛋白的聚集和其构象或磷酸化的改变95。锌，通常被认为是阿尔茨海默病中的一种毒素，或许在较低的浓度时，通过阻断Aβ通道96或与铜竞争结合Aβ97，而实际上保护细胞。 虽然动物研究和大多数在老年人群中进行的横断面研究显示，抗氧化剂摄取与认知行为之间有某种相关性，但抗氧化剂的随机试验基本都是失败的98。二价金属的治疗性螯合作用可能有害，因为必需的酶有赖于与它们的协调作用。在一项探索性Ⅱ期试验（NCT00471211）中，PBT2，一种衍生于可减弱金属蛋白毒性的氯碘羟喹的安全化合物99，显示有某种疗效。 胰岛素信号传导途径 在阿尔茨海默病中显露重要性以及与突触和能量稳态相关的另一种代谢紊乱，涉及到大脑中的胰岛素信号传导。晚期阿尔茨海默病的亚组患者具有高的空腹胰岛素水平和低的葡萄糖清除率（外周阻力）100。糖耐量减低和2型糖尿病被认为是痴呆的危险因素101。在某些阿尔茨海默病的研究中，大脑中的胰岛素受体、葡萄糖转运蛋白和其他胰岛素途径元件的水平下降102（中心阻力）。 胰岛素（大多数是血源性的）和脑源性胰岛素样生长因子I，通过激活磷脂酰肌醇-3-激酶-Akt（也称为蛋白激酶B）途径和有丝分裂原活化的蛋白激酶—细胞外信号调节激酶途径，在大脑中启动了信号103，但目前还不清楚阿尔茨海默病中的信号传导是上调（代偿）还是下调（病理）。老化和寿命也受胰岛素的影响104。对胰岛素信号传导的抵抗致使神经元能量缺乏和易于氧化，或发生其他的代谢损伤，并且损害突触的可塑性。此外，在正常老化过程中常见的较高的血清葡萄糖水平，在阿尔茨海默病大脑中可直接损害海马结构105，上调tau蛋白激酶、糖原合酶激酶3β106，并且降低胰岛素降解酶的水平107。在转基因小鼠中，用噻唑烷二酮类药物[过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂，可激活胰岛素反应基因的转录]治疗，可防止阿尔茨海默病相关改变和认知功能下降103,108，并且在阿尔茨海默病的亚组患者中有显著作用109。 血管作用 在阿尔茨海默病中，血管损伤和（脑）实质性炎症使大脑中的蛋白质聚集和氧化循环得以持续。卒中导致的损伤和白质病变在很大程度上促成了认知功能下降。缺血性病变累及60% ~ 90%的阿尔茨海默病患者，大面积梗死在尸检病例的血管病变中占三分之一。相反，三分之一推测有血管性痴呆的病例，同时存在阿尔茨海默病的病理学特征。虽然在临床上和放射学上的“纯”血管性痴呆病例已被识别110,111，但事实上，大多数痴呆病例是混合型的。普遍的病理学改变包括脑淀粉样血管病112（累及90%以上的阿尔茨海默病患者）、毛细血管异常、血脑屏障被破坏以及大血管的粥样斑113。这些改变没有任何一项可单独解释阿尔茨海默病患者脑血流的对称性减少，这种情况更有可能反映了区域性的能量利用不足114,115。 另一种假说坚持认为：清除沿着病变血管周围通道分布的Aβ和通过血脑屏障的Aβ，在阿尔茨海默病中会遇到阻碍。血管Aβ（大部分为40个氨基酸式）的来源各不相同，包括神经元、变性的肌细胞和血循环。在体外研究中，小动脉壁上的淀粉样物质沉积，增强了血管收缩116。Aβ对内皮117和平滑肌118细胞也有细胞毒性，使高龄时易发生脑叶出血。“神经血管解偶联”假说提出，通过毛细血管血脑屏障的Aβ转运失调，由以下原因引起：低密度脂蛋白受体相关蛋白与晚期糖基化终末产物受体（两者分别介导Aβ流出和流入）的表达失衡 119（图 5）。 目前缺乏卒中的预防性治疗方法，针对阿尔茨海默病血管改变的特异疗法也很少。一项观察性研究显示，在中枢起作用的血管紧张素转换酶抑制剂，与认知功能的年降幅减少相关120。正在接受药物治疗的高血压病人，有较少的阿尔茨海默病神经病理学特征121。叶酸可降低高半胱氨酸的水平，并且有可能降低阿尔茨海默病的危险，但不能改善确诊阿尔茨海默病（患者）的认知功能122,123。一项在轻到中度阿尔茨海默病中进行的晚期糖基化终末产物受体抑制剂的Ⅱ期研究（NCT00566397）正在进行中。有人表达了对Aβ免疫疗法安全性的担忧，因为有以下可能性：血管淀粉样物质增多，微小出血，以及受到刺激时Aβ外流进入血管腔隙导致的血管源性水肿124。 炎症 在阿尔茨海默病患者的大脑中，活化的小胶质细胞和反应性星形胶质细胞集中在纤维斑块中，并且它们的生化标志物（水平）升高125。最初，吞噬性小胶质细胞吞食和降解Aβ。然而，慢性活化的小胶质细胞释放出趋化因子以及一连串损伤性细胞因子——值得注意的是，白介素-1、白介素-6和肿瘤坏死因子α（TNF-α）126（图 5）。与血管细胞相同，小胶质细胞表达与Aβ结合的晚期糖基化终末产物受体，从而扩大细胞因子、谷氨酸盐和一氧化氮的生成89,127。实验研究显示，趋化因子促进单核细胞从外周血迁移到有斑块的大脑中128。 原纤维Aβ和神经胶质活化也刺激了经典的补体途径129。缠结和斑块含有补体裂解产物C1q和C5b-9，表明调理作用和自溶性攻击正在进行中126。受到刺激的星形胶质细胞也释放急性期反应物、α1-抗糜蛋白酶、α2-巨球蛋白和C-反应蛋白，它们既可加重又可减轻阿尔茨海默病。虽然炎性（和氧化）事件与阿尔茨海默病中的血管血脑屏障的破坏有牵连，但目前还不确定这是否可导致单核细胞或淀粉样物质从人类的循环中流入130,131。 小胶质细胞的矛盾的作用——清除Aβ和释放促炎分子——使治疗复杂化132。据报道，非类固醇类抗炎药可降低阿尔茨海默病的危险并减慢疾病进展，但（该结果）仅见于前瞻性的观察性研究中133,134。其作用机制包括选择性减少Aβ42135,136，抑制环氧合酶-2或前列腺素E2受体，刺激小胶质细胞的吞噬作用，以及活化PPAR-γ。有关非类固醇类抗炎药的近期随机试验137，以及关于一种衍生物，tarenflurbil （Flurizan）的试验（NCT00105547），并未显示其降低阿尔茨海默病危险或延缓认知功能下降的证据。除了Aβ-免疫接种工作之外，各种TNF-α和补体因子阻滞剂，以及促进吞噬作用的药物，都正在接受研究138。 钙 钙调节缺失在数种神经变性病中常见。在阿尔茨海默病中，细胞溶胶（细胞液）的钙浓度升高可刺激Aβ聚集和淀粉样物质生成139,140。早老素可调节钙平衡。在少数早发、家族型阿尔茨海默病的病例（<1%）中，大约一半是早老素突变引起的。这些突变或许破坏了内质网中的钙稳态141,142。然而，突变的主要作用是增加Aβ42水平，此后增加内质网中的钙储存和将钙释放到胞浆中143。这些机制与散发性阿尔茨海默病的关系还不清楚。 兴奋性氨基酸（谷氨酰胺能，glutaminergic）受体的慢性活化状态，被认为可加重晚期阿尔茨海默病的神经元损害144。谷氨酸盐可增加细胞液中的钙，此后刺激内质网中的钙—释放通道。然而，在阿尔茨海默病中兴奋性氨基酸机制过多的证据不足。Aβ在脂膜上形成了电压—依赖性的阳离子通道145，结果导致钙摄取和神经炎变性146。谷氨酸盐激活电压门控钙通道，是一种间接作用机制。L-型电压门控钙通道阻滞剂（MEM 1003）正在一项Ⅲ期临床试验中接受研究，并且美金刚（一种NMDA受体阻滞剂）已经获得美国食品与药物管理局的批准。 轴突转运缺陷 另一种内紊乱症（internal derangement）很可能是阿尔茨海默病的一种结果而非其原因，即转运到突触的关键性蛋白货物减少。驱动蛋白家族的分子马达驱动小泡和线粒体，沿着轴突微管前往突触的末端。驱动蛋白超家族重链蛋白5及其相关驱动蛋白轻链1，促进了“快速”顺行转运。Tau蛋白形成了横桥，其可维持微管之间的关键性间距。 要想解开阿尔茨海默病之谜，就要发现淀粉样前体蛋白的生物学功能，这是一个难以找到的目标。令人兴奋的是，据报告，淀粉样前体蛋白、BACE-1以及早老素1发生快速顺行转运147，进入Aβ和其他蛋白水解衍生物被释放出来的末端区148。转运障碍引起淀粉样前体蛋白、小泡和驱动蛋白在轴突的肿胀部位蓄积，局部Aβ沉积，以及神经变性149,150。然而，目前仍不清楚淀粉样前体蛋白是否具有马达蛋白复合物关键运载小泡受体的功能151。此外，在缺乏淀粉样前体蛋白的小鼠（能生存，仅有轻微的突触和学习缺陷）中进行的研究，没有显示该前体蛋白的明确基础作用152,153。 虽然如此，阿尔茨海默病病理学特征的解剖学分布，提示微管有功能障碍，因为tau蛋白排列混乱主要发生在皮质投射的源头154。此外，在所有阶段的阿尔茨海默病患者中155，以及在动物模型中156，都观察到了白质束的缺陷。用药理学方法破坏微管和抑制tau蛋白磷酸酶，引起了相似的轴突肿胀和突触功能衰竭157。由于紫杉醇逆转小鼠模型中的这些缺陷158，tau蛋白聚合作用的抑制剂、磷酸tau肽疫苗159以及其他微管稳定剂160正在接受研究。 变异的细胞周期重启 有人假设，伴随着钙和转运的继发性失调，阿尔茨海默病中细胞周期的正常抑制失效161。人们在所有阶段的阿尔茨海默病和轻度认知功能损害中，都检出了变异的细胞周期重启标志物162，但它们在G1-S期边界最为明显163。这个过程有可能进展到DNA复制完成，从而导致四倍体神经元和有丝分裂细胞周期蛋白的活化，但缺乏有丝分裂164。细胞周期蛋白—依赖性激酶抑制剂蛋白（可维持细胞周期出口），也在阿尔茨海默病中发生排列混乱165。氧化应激和DNA损伤剂，包括Aβ和羧基末端的99个氨基酸BACE-1产物C99，都可启动经培养的神经元的DNA复制和死亡166。在阿尔茨海默病中刺激细胞周期重启的事件还不知道。此外，我们还不清楚这种情况是致病性的，还是仅仅反映了对修复受损DNA的一种生存反应167。 胆固醇代谢 胆固醇代谢缺陷是一种有吸引力的假说，因为它与载脂蛋白E（APOE）的遗传危险，淀粉样物质的产生和聚集，以及阿尔茨海默病血管病紧密联系在一起。然而，目前还缺乏有关这种假说的证据。胆固醇是神经元膜的一个基本成分，并集中在被称为“脂筏”的鞘脂岛上。脂筏是进行β-分泌酶和γ-分泌酶的装配以及将淀粉样前体蛋白加工成Aβ的有序平台168（图1和2）。当过多的酯化胆固醇减少膜脂周转时，Aβ的生成和聚集被促进，而其从大脑中的清除减少。胶质细胞衍生的APOE是大脑中主要的胆固醇转运蛋白。迟发性阿尔茨海默病危险的一个主要决定因素是APOE的异型体遗传模式（APOE2、APOE3或APOE4）169。单个的E4等位基因使（阿尔茨海默病）危险增加3倍，2个E4等位基因使其危险增加18倍170。APOE4不仅是一种病理学伴侣蛋白（促进Aβ沉积171和tau蛋白磷酸化172），而且它也是促进健康膜脂周转和脂蛋白颗粒摄取的3种APOE中作用最弱的。 中年时血清胆固醇水平高，可增加阿尔茨海默病的危险173。观察性研究显示，使用他汀类药物与（阿尔茨海默病）危险下降相关。他汀类药物似乎可减少膜游离胆固醇池174。不依赖胆固醇的其他他汀类药物作用包括：减轻炎症175和减少类异戊二烯，以及上调α-分泌酶176和血管功能。一项他汀类药物的前瞻性试验显示，轻度阿尔茨海默病患者的认知功能改善177，但近期的一项多中心试验未显示出该结果178。因此，有关他汀类药物的益处仍存在争议。另一种备选的药物治疗法是限制胆固醇的酯化179。通过摄入n-3脂肪酸补充剂来改善膜的生物物理学和功能，也已经得到研究（NCT00440050）180。 结论 对散发性阿尔茨海默病的有效治疗，依靠将以下因素转化为特殊的药理学目标：我们已经讨论过的发病途径，以及其他分子机制，或者通过基因表达谱分析和全基因组相关性研究181,182确定的新危险基因（例如载脂蛋白J）。最近发现的由上述危险基因和机制编码的蛋白的例子包括：载脂蛋白J（丛生蛋白，另一种Aβ伴侣蛋白）183，TOMM40（一种跨线粒体膜的蛋白转运蛋白），以及Sortillin-相关受体（其功能是将淀粉样前体蛋白与β-分泌酶和γ-分泌酶分离开），这与以下观察结果一致：在有阿尔茨海默病和轻度认知损害患者的大脑中，上述指标的水平下降184,185。散发性阿尔茨海默病的另一种潜在危险因素，全身麻醉，促进了tau蛋白的不可溶性和Aβ的低聚反应186,187，促进了绝经后妇女脑中的雌激素缺乏188，并且促进了糖皮质激素轴的慢性激活189。然而，其基础机制有多种，而且任何这些因素是否可导致淀粉样物质沉积和tau蛋白病还不知道。前瞻性研究还显示，认知休闲活动和训练可降低痴呆的危险190。这些研究结果为建立一种“认知储备”的观念提供了支持。补充附录中的图（其与本文的全文可从NEJM.org获取）归纳了可启动并驱动阿尔茨海默病的各种各样的途径。没有单一的线性事件链。让事情更加复杂的是，某些改变不是病理性的，而是反应性的或保护性的。因此，我们需要研发一种多靶点方法来预防或对症治疗阿尔茨海默病，就像当前医疗实践中用于其他多基因疾病的方法一样189。最近的研究指出，脑萎缩和其他病理状况（而不是严重的淀粉样物质或缠结负荷），是高龄者（年龄≥80岁的人群）痴呆的原因190。仍有这样的可能性，即许多这些机制，包括淀粉样物质假说，是次要的或错误的，而一些关键的老化相关过程，才是该病的触发因素。 （N Engl J Med 2010; 362: 329-44.January 28, 2010） [9050501] 来源：中国医学论坛报 （吕国平 译） |
|
|
