这篇科普内容难度较高，罗夕夕尽量去讲清楚。我们今天聊的是，阿尔茨海默病这个病到底是怎么一回事。其实目前还没有答案，罗夕夕给出的是，截止2023年，科学家们给出最可能的一种答案。
阿尔茨海默病是最常见的痴呆类型，它影响着全世界数千万人。阿尔茨海默病的社会和经济负担很高。目前，淀粉样蛋白假说认为，β-淀粉样蛋白（Aβ）的生成、代谢异常，是阿尔茨海默的主要原因。这个假说占主流的主因，是早发性家族性阿尔茨海默病。只有约1%的阿尔茨海默患者是早发家族型，这种患者往往40-50岁就会发生阿尔茨海默，因此被学者们高度关注，分析他们的基因问题，种种改变会影响β-淀粉样蛋白的代谢，进而顺藤摸瓜提出了淀粉样蛋白假说。
β-淀粉样蛋白（Aβ）的生成、代谢异常，是阿尔茨海默的主要原因
我们再来说一下β-淀粉样蛋白的代谢：堆积的的β-淀粉样蛋白是老年斑块的主要成分，来源于称为淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的蛋白水解裂解。这里的APP是一种膜糖蛋白，在一系列生物活动中起重要作用，包括神经元发育、信号传导、细胞内转运和神经元稳态的其他方面。正常的个体，APP有它的重要生理职责，并且会分解代谢出去。现在问题出在，APP水解过程出问题了，造成β-淀粉样蛋白堆积在海马体和新皮层区。
具体来说，人类APP可以通过两种替代途径进行处理，一种会产生β-淀粉样蛋白沉积，而另一种不会。如下图所示，右边的代谢途径，APP首先被α分解酶砍一刀，随后被γ分解酶砍一刀，最终产物代谢出去，不留下不利的产物。然后，图片左边的代谢途径，APP先后被β和γ分解酶砍一刀，最终就形成了β-淀粉样蛋白沉积的“原料”。为什么有的人会发生这种错误？目前认为基因是第一原因。其次可能是衰老过程中的错误，病毒感染，后天的一些刺激因素，譬如吸烟、空气污染、慢性压力……说不清，道不明。
一开始，这些原料是很小的，但是它们会相互黏连，“错误折叠”，变得越来越大，聚集成各种类型的组装体，包括低聚物、原纤维和淀粉样原纤维；特别大的淀粉样纤维是不可溶的，会一直堆在大脑的一些地方，并且进一步组装成淀粉样蛋白斑块。这个过程，有学者形容为，把一根点燃的火柴丢进森林，火会越烧越旺。大大小小不同类型的β-淀粉样蛋白会不同程度对大脑产生负面效应，当然目前科学家在人体上，用PET成像仅仅能看到的是变得特别大的淀粉样斑块。下面这张图，可以看到错误的淀粉样蛋白是如何一点点堆积起来的。
此外，痴呆症的元凶还有另一个帮凶，那就是错误折叠的tau蛋白，它一般出现在一种叫神经纤维缠结的病理物质内；目前假说认为，错误折叠的tau蛋白的出现，前提是在淀粉样蛋白沉积发生到一定阶段（术语：tau蛋白响应Aβ聚集介导的激酶/磷酸酶活性变化而变得过度磷酸化，导致神经原纤维缠结形成）；而大脑神经元开始大量死亡，又是在tau蛋白出现之后，具体表现为磁共振看到大脑萎缩。
因此，当前学界提出了阿尔茨海默病的科研框架，即ATN框架。A代表淀粉样蛋白，T代表tau蛋白，N代表神经退行性改变，可以理解为神经元大量死亡。A是前提，T是助推器，N是结果。并且，有A这个前提，不一定会随之发生T事件。
回到医院层面，来医院的患者大多已经发生了N的问题，即大脑萎缩，认知功能严重下降。现在阿尔茨海默的新药，作用于A事件，所以对N已经发生问题的人群是无效的。因此，其理想状态下应该用于A事件发生的个体，T事件才刚刚启动甚至没有启动，N完全还没发生。而A事件的检测目前靠的主要是PET-CT（太贵、辐射），或者是脑脊液腰穿（痛苦），以及未来可能的抽血测试（不准）。
罗夕夕一直说，痴呆症核心工作是早期诊断和早期预防，这里有多层意思。
1，痴呆症有很多类型，虽然60%左右是阿尔茨海默病。但是还有40%左右其他类型，而其他类型有的是可以治愈的，因此，出现认知下降，先来医院检查是对的，万一是40%其他的类型呢？
2，遗憾的是，早期诊断如果发现是阿尔茨海默病，目前没有什么办法，无论是早期，刚刚A事件发生，还是N事件都发生了，国内药物都还没有，除了部分医院的临床试验，但是临床试验有吃安慰剂和实验组的，此外，实验组的药物也没有上市，不一定有用，而且还有很多潜在的副作用。
3，当前，我们能做的是早期预防，就是在中老年开始做一些工作，避免A事件的发生，这可以叫防范于未然，换一个说法是，也是没有办法的办法。因为一旦A事件发生，至少近5-10年，没有特别好的方法应对。
4，为什么说预防能减少一部分A事件发生？举例说明，譬如失眠是阿尔茨海默重要危险因素，因为睡眠的时候一些APP的代谢废物是可以加速排出去的；此外，运动、不饱和脂肪酸饮食等都与脑内代谢废物加速排出有关。目前的数据表明，至少后天可以决定约40%的风险因素。
