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自噬是一种去除受损或不必要的细胞成分的过程，在各种疾病中具有保护作用。发表于《关节炎和风湿病》杂志的一项新研究发现了一个参与软骨细胞自噬调节的轴，其破坏促进了小鼠骨关节炎（OA）进展。 泛素化参与多种过程，包括自噬。在这项新的研究中，分析了OA患者或健康个体的软骨，以及内侧半月板失稳（destabilization of the medial meniscus, DMM）诱导的或衰老诱导的OA小鼠的软骨，揭示了E3泛素连接酶HECTD1的表达与OA进展之间的关联。 腺病毒介导的HECTD1在小鼠体内的过表达减轻了DMM诱导的OA，降低了疾病活动度，并减少了软骨细胞死亡的程度。相反，小鼠软骨细胞中HECTD1的条件性敲除加重了DMM诱导的疾病，并加速了衰老诱导的OA。 使用软骨细胞系ATDC5的体外实验表明，HECTD1通过控制Rubicon（一种自噬负调节因子）的表达来调节自噬。HECTD1在赖氨酸残基534处与Rubicon相互作用并泛素化，导致蛋白酶体介导的Rubicon降解和自噬。 HECTD1的过表达或Rubicon表达的缺失促进了ATDC5细胞中自噬体的形成，而HECTD1敲低或Rubicon的过表达具有相反的作用。 在DMM小鼠模型中操纵Rubicon的表达证实了Rubicon介导的自噬抑制，促进了软骨细胞死亡和OA发病——这一过程因Rubicon泛素化抗性变体的异位表达而进一步加剧，该变体在残基534处被精氨酸替代。 “HECTD1是骨关节炎治疗的一个很有前途的候选药物，我们计划探索激活HECTD1并降低Rubicon表达的强效药物治疗骨关节炎的潜力。”该研究通讯作者欧阳宏伟解释道。研究人员还计划研究为什么在骨关节炎期间HECTD1表达下调，这可能揭示进一步的治疗靶点。 |
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