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虽然正在推出针对COVID-19的疫苗，但仍需要治疗在接种疫苗前有症状的COVID-19患者或出现突破性感染的患者。地塞米松和白细胞介素-6 抑制剂一直是需要住院治疗的重度至危重症 COVID-19 的主要治疗方法。然而，在过去的几个月里，英国已经批准了几种疗法，用于COVID-19住院和非住院患者。特别是，中和单克隆抗体和新型抗病毒药物的开发代表了抗击COVID-19武器库的可喜扩展，不仅在治疗上可以降低死亡率，而且因为它们可用于轻度或中度疾病以防止住院。此更新基于英国NHS和世界卫生组织的指导，并为所有参与或有兴趣管理COVID-19患者的临床医生提供实际支持和指导，无论是在社区，门诊还是住院环境中。 介绍 虽然正在推出针对COVID-19的疫苗，但仍需要治疗在接种疫苗前有症状的COVID-19患者或出现突破性感染的患者。地塞米松和白介素 （IL）-6 抑制剂一直是需要住院治疗的重度至危重症 COVID-19 的主要治疗方法。然而，在过去的几个月里，英国已经批准了几种疗法，用于COVID-19住院和非住院患者。特别是，中和单克隆抗体（nMABs）和新型抗病毒药物的开发代表了抗击COVID-19的军备的可喜扩展，不仅在治疗上可以降低死亡率，而且还因为它们可用于轻度或中度疾病以防止住院。Ronapreve（卡西利单抗和imdevimab）是第一个于2021年8月获得批准的单克隆抗体，专门用于住院患者，但由于其对奥密克戎变异株的疗效较低，现在不再被批准使用。索曲维单抗目前是唯一可用于非住院患者的nMAB疗法，这些患者被认为进展为严重疾病，入院或死亡的风险最高。2022年1月，英国药品卫生监管局（MHRA）还批准口服抗病毒药物Paxlovid（nirmatrelvir（PF-07321332）和利托那韦）用于轻中度疾病患者，这是与索托维单抗的联合一线药物。瑞德西韦和莫比拉韦也分别推荐用于门诊，分别作为二线和三线治疗。对于因急性 COVID-19 感染住院的患者，巴瑞替尼已被英国 NHS （NHSE） 和世界卫生组织 （WHO） 添加到推荐治疗列表中，作为 IL-6 抑制剂的替代抗炎药。在这种情况下，NHSE也建议使用瑞德西韦，但世卫组织不建议使用，因为其有效性的证据一直相互矛盾。 COVID-19的各种变异形式是一种快速变化的情况，新的治疗方法在社区、门诊和住院环境中变得可用。本更新基于NHSE以及WHO的指导，为所有参与管理COVID-19患者的临床医生提供实际支持和指导，无论他们是在初级保健、当地COVID-19药物提供单位（CMDUs）还是在医院。图1是目前在COVID-19感染的不同阶段可供选择的治疗方案的概要示意图。  图1. COVID-19的严重程度谱系，临床特征和每个感染阶段批准的管理药物。ARDS =急性呼吸窘迫综合征；LRTI=下呼吸道感染。RR=呼吸频率。 非住院患者的治疗 如图2和表1所述，目前在英国有几种治疗方法被批准用于进展为严重疾病的高风险的非住院患者。这些患者包括唐氏综合征、镰状细胞病、实体癌、血液系统恶性肿瘤、肾脏疾病、肝病、免疫介导的炎症性疾病、原发性免疫缺陷、艾滋病毒/艾滋病、实体器官移植和神经系统疾病（如多发性硬化症、运动神经元疾病、重症肌无力和亨廷顿病）的患者。 
 根据临床指征，Paxlovid和索曲维单抗均可作为一线药物用于非住院的高风险患者。Paxlovid是nirmatrelvir（PF-07321332）和低剂量利托那韦的组合，它通过与3CL样蛋白酶结合来破坏SARS-CoV-2在体内的复制，3CL样蛋白酶是一种对病毒功能和繁殖至关重要的酶。EPIC-HR 试验纳入了改良意向治疗人群中的 1，379 名患者，结果显示，任何原因（在症状出现后 3 天内给药）入院或死亡的风险降低了 89%，在症状出现后 5 天内给药时，相对风险降低了 88%。Paxlovid不能用于怀孕，<18岁的患者，或慢性肾脏病（CKD）4-5期，透析和晚期失代偿性肝硬化的患者。在CKD第3阶段，Paxlovid可以与剂量调整一起使用。作为CYP3A抑制剂，使用Paxlovid还由于与其他药品的相互作用而具有严重不良反应的风险。其中许多药物通常用于以下人群：他汀类药物，抗凝剂，哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）的吸入器，抗癫痫药，激素避孕药，免疫抑制剂和化疗，以及其他几类药物。这强调了以系统的方式检查药物相互作用的重要性。已经开发了一种COVID-19药物相互作用检查器，以帮助临床医生评估患者的资格，并在NHSE指南中提供了可能与Paxlovid相互作用的药物的详尽清单。化疗药物通常不在药物相互作用检查器中找到，需要与相关专科药剂师进一步思考和讨论。 索曲维单抗是一种免疫球蛋白 （Ig） G1-kappa 单克隆抗体，通过结合位于 SARS-CoV-2 刺突蛋白受体结合域上的表位起作用，而表位又是进入人体细胞所必需的。它已在英国被批准用于非住院的轻中度 并且罹患重症的风险增加COVID-19 患者。在一项开创性研究中，对583例至少有一个危险因素的非住院有症状患者（<5天）使用索曲维单抗，索曲维单抗组有1%的患者出现疾病进展，导致住院或死亡（相对风险降低85%;p=0.002）。两组间不良事件差异无统计学意义。然而，有人担心索曲维单抗在结合和中和奥密克戎BA.2变体方面效果较差，并且在美国，由于BA.2成为主要的亚变体，索曲维单抗不再被授权在任何地区治疗COVID-19。MHRA正在审查其索曲维单抗的立场，该指南可能会在不久的将来发生变化。 在英国，索曲维单抗由CMDU提供。常见的副作用包括腹泻和超敏反应。给药也应在可能管理超敏反应（包括全身过敏反应）的条件下进行。 住院前患者符合索曲维单抗治疗的条件，如果他们：
排除标准详见表1，但重要的是，如果患者表现出表明康复的疾病模式，或者相反，可能需要在接下来的24小时内住院治疗，那么他们不应该接受索托维单抗治疗。 当索曲维单抗和帕克洛维因禁忌而无法给药时，符合条件的患者可以考虑使用瑞德西韦治疗。 瑞德西韦是一种腺苷核苷酸前药，在细胞内代谢形成药理活性底物三磷酸瑞德西韦，抑制SARS-CoV-2 RNA聚合酶并破坏病毒复制。NHSE和世卫组织都支持将其用于非住院患者，因为最近来自562名患者的数据显示，与安慰剂相比，COVID-19住院或死亡的风险降低了87%。治疗为静脉注射3日，在症状出现后7日内给药，前提是不符合排除标准（表 1）。 莫比拉韦是患者的三线治疗选择。这是一种口服抗病毒药物，通过增加病毒RNA突变的频率起作用，从而抑制SARS-CoV-2复制。在一项针对1，433名患者的研究中，莫比韦组（7.3%）比安慰剂组（14.1%;p=0.001）在29天前因任何原因或死亡而住院的风险更低。 如果患者符合以下标准，可以给予莫比拉韦：
通常报告的莫比拉韦副作用（>1/100）包括腹泻、恶心、头晕和头痛。不建议在怀孕期间使用莫努匹拉韦，应建议有生育能力的妇女在治疗期间和最后一次给药后 4 天使用有效的避孕措施。母乳喂养应在治疗期间中断，并应在最后一次给药后4天恢复。这些建议是在动物实验室研究之后提出的，该研究表明莫比可导致胎儿发育迟缓。 为住院患者批准的治疗 对于需要住院治疗的重症COVID-19患者，现在有几种治疗选择（图3和表1）。地塞米松和 IL-6 抑制剂已经使用了数月，将简要讨论，这两种药物均针对伴随严重感染并导致低氧血症性呼吸衰竭的炎症反应。  图3，因COVID-19肺炎急性症状入院患者的管理途径。有关禁忌症和完整资格标准，请参阅表 1。a不与白细胞介素-6 抑制剂同时使用，除非用于危及生命的疾病。b瑞德西韦是NHS指南中的建议，但不是世界卫生组织指南中的建议。ALT = 丙氨酸转氨酶;AST = 天冬氨酸氨基转移酶;CPAP = 持续气道正压通气;CRP = C 反应蛋白;eGFR = 估计的肾小球滤过率;HFNO = 高流量鼻腔氧气;IMV = 有创机械通气;NIV = 无创通气;SaO2= 氧饱和度。 根据 REACT 荟萃分析汇总了七项随机对照试验 （RCT），包括 RECOVERY 和 REMAP-CAP 试验，地塞米松现在是所有需要补充氧疗或其他呼吸窘迫特征的重度危重 COVID-19 患者的标准治疗。 IL-6抑制剂（托珠单抗和沙利尤单抗）也已被批准用于重症COVID-19。IL-6 在感染时释放，并作为急性期反应的一部分刺激炎症途径。托珠单抗和沙利尤单抗是单克隆抗体，可抑制膜结合和可溶性 IL-6 受体，并抑制 COVID-19 中的炎症反应。支持其使用的有希望的数据来自REMAP-CAP和RECOVERY试验，分别在21天时显著降低无器官支持或在28天时显著降低死亡率。IL-6 抑制剂已被批准专门用于以下任一情况：
重要的是要考虑患者是否共存细菌感染，IL-6 抑制剂治疗可能会加重这种感染。降钙素原测定作为评估的一部分可能会有所帮助。 瑞德西韦现在也出现在NHSE指南中，用于管理需要在症状出现后10天内进行低流量补充氧疗且无禁忌症的COVID-19患者。治疗时间为5天，但那些严重免疫功能低下的人除外，治疗可以延长至10天。支持其使用的证据来自ACTT-1试验，该试验显示，与安慰剂相比，瑞德西韦将COVID-19住院患者的康复时间缩短了5天。然而，来自其他试验的数据相互矛盾;世卫组织团结试验表明，瑞德西韦并未改善总死亡率、通气开始或住院时间。因此，瑞德西韦未出现在世卫组织COVID-19住院患者管理指南中。 巴瑞替尼是一种口服选择性Janus激酶1/2抑制剂，具有抗炎特性。最近建议将其用作 IL-6 抑制剂的替代药物，用于治疗重症危重症 COVID-19。RECOVERY试验纳入了8，156名随机分配接受巴瑞替尼或安慰剂联合标准治疗药物（地塞米松、托珠单抗和瑞德西韦）的患者，结果显示，巴瑞替尼治疗可显著减少28天时的死亡，相对降低13%（年龄调整率比0.87;95%可信区间（CI）0.77-0.98;p=0.026）。巴瑞替尼与托珠单抗和沙利鲁单抗一样，应与地塞米松联合使用。NHSE 建议，在治疗 COVID-19 时使用巴瑞替尼应被视为使用 IL-6 抑制剂（托珠单抗或沙利尤单抗）的“附加”，而不是替代药物。因此，根据临床判断，患者在开始巴瑞替尼治疗后可给予 IL-6 抑制剂（反之亦然）。巴瑞替尼不应常规与 IL-6 抑制剂同时给药，除非是需要危重症监护支持的危及生命的疾病，当临床判断可能认为有必要时。 COVID-19肺炎入院患者没有可用的nMAB，因为这类药物现在仅用于早期轻中度疾病患者，以防止需要住院和补充氧气需求。 COVID-19的院内获得性 因管理其他疾病而住院后感染COVID-19的患者，如果出现COVID-19症状，属于“最高风险”组，或者COVID-19可能会影响他们从原有疾病或手术中恢复过来，则可能需要治疗。以下被认为是COVID-19的症状：发热、发冷、喉咙痛、咳嗽、呼吸急促或呼吸困难、恶心、呕吐、腹泻、头痛、眼睛发红或流泪、身体疼痛、味觉或嗅觉丧失、疲劳、食欲不振、意识模糊、头晕、压力或胸闷、胸痛、胃痛、皮疹、打喷嚏、痰或痰以及流鼻涕。 在这种情况下，一线治疗是在症状发作后 5 天内给予Paxlovid。如果无法用Paxlovid治疗，二线治疗是在症状出现后7天内使用瑞德西韦。索曲维单抗是症状发作后5天内给予的三线治疗（图4和表1）。在可能的情况下，所有考虑接受抗病毒药物或nMAB治疗的患者都应在治疗前采集样本进行血清学（抗刺突抗体）检测。  图4.在医院获得COVID-19的患者的管理途径。有关禁忌症和完整资格标准，请参阅表 1。一个瑞德西韦是NHS指南中的建议，但不是世界卫生组织指南中的建议。nMAB = 中和单克隆抗体。 那些需要专门用于治疗COVID-19的急性不适患者，如果符合资格标准，应继续接受地塞米松、IL-6抑制剂、瑞德西韦和巴瑞替尼治疗。无症状或因 COVID-19 感染改善的患者不需要治疗。 结论 最近批准索曲维单抗与帕克洛维、瑞德西韦和莫比拉韦一起用于非住院患者，是抗击COVID-19的重要进展。它们的快速提供和交付有可能减少住院，严重疾病和死亡，同时也减轻其他NHS服务的压力。可用于治疗住院患者的治疗方法变得越来越复杂。我们希望这一快速更新能为整个医疗保健领域的医生提供关于COVID-19管理的有用指导。 要点
来源： A practical update on the management of patients with COVID–19， Clinical Medicine 2022 Vol 22, No 5: 468–74 DOI: 10.7861/clinmed.2022-0080 |
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