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近年来随着对低分子肝素(LMWH)的研究和逐步深入了解，其具有抗凝、抗栓、抗炎和免疫调节等药理作用，在产科的应用越来越广泛，低分子肝素在产科领域哪些方面应用？如何规范使用？是否要与患者和家属作特殊沟通呢？ 静脉血栓栓塞症（venousthromboembolism,VTE）包括深静脉血栓形成（deep venousthrombosis,DVT）和肺动脉栓塞（pulmonary embolism,PE）。研究提示LMWH有助于预防孕产妇VTE发生。2020年3月，昆士兰卫生组织发布的《妊娠期和产褥期静脉血栓栓塞的预防指南》对孕产妇妊娠期和产褥期发生VTE的风险因素进行分层和细化管理，建议对具有反复存在诱因的VTE、活动性自身免疫或炎性疾患、肿瘤等高风险人群，以及产前风险评分≥3、产后风险评分≥2的所有风险人群予以LMWH标准预防，而对具有妊娠前抗凝治疗病史、无诱因复发性VTE、大于1项易栓症实验室检查阳性或APS等高风险人群予以LMWH治疗性抗凝[1]。2021年4月我国《妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症预防和诊治专家共识》强调高危因素的动态评估是预防妊娠期及产褥期VTE发生的重要手段。健康宣教、物理方法是预防妊娠期及产褥期VTE的首选；妊娠期及产褥期有VTE高危因素的孕产妇应合理应用预防性抗凝药物[2]，见图1。  近年来，研究提示LMWH可能对子痫前期（PE）有预防和治疗作用。在子痫前期治疗时，其作用如下： (1)有抗凝、抗血栓、增强纤溶活性作用，需要指出的是低分子肝素对已形成的血栓没有溶栓作用，只能抑制新血栓的形成及抑制刚形成的小血栓进一步发展并促使纤溶系统溶栓，避免再发生微循环障碍。 (2)可改善血管内皮细胞损伤。 (3)能改善胎盘循环、脐动脉S/D值下降，围生期窒息率下降，期待治疗时间延长，改善围产儿预后。 (4)子痫前期患者基础肝素水平及其抗凝活性均比正常孕妇下降50%。因此，应用低分子肝素可补充内源性肝素的不足。 (5)低分子肝素对妊娠期高血压疾病肾脏损伤有一定的防护作用，可减少尿蛋白。LMWH可早期抑制肾小球系膜细胞和内皮细胞增殖，可减少尿蛋白的排出。 (6)有降压、利尿、消肿作用。 2008年，在美国胸科医师协会(ACCP)制定的溶栓与抗栓指南中，低分子肝素的推荐级别增强，并指出其可用于治疗妊娠期高血压疾病，同时还可用于产科弥漫性血管内凝血抢救等，可在重度子痫前期传统治疗（解痉、降压、镇静、适时终止妊娠）的基础上加用低分子肝素进行早期干预治疗。可采用低剂量阿司匹林与LMWH联合用药方法，提升疗效，缓解病情，改善妊娠结局，促进母婴安全[3]。 但我国2021妊娠期血压管理中国专家共识提出具有子痫前期危险因素的孕妇应尽早（妊娠16周前）开始使用小剂量阿司匹林（50~150 mg/d）直至分娩前，尚未将低分子肝素纳入常规预防用药[4]。 胎儿生长受限的主要病理特点和发病机制：胎盘螺旋小动脉血管硬化和纤维蛋白原沉着及血栓形成，造成血管部分或完全阻塞，胎盘绒毛内血管床减少，胎盘绒毛直径变小胎盘梗死，孕妇血液处于高凝状态，凝血系统部分被激活，绒毛间质血管间物质转运受阻等。 这些因素导致脐血流阻力增高，胎盘灌注减少，营养物质转运受阻，胎儿血液供应不足，导致胎儿长期的缺血缺氧，胎儿生长受到影响。 低分子肝素钠可以通过改善血液高凝状态，降低血液黏稠度，降低血管阻力，保护血管内皮细胞，还可减轻甚至防止胎盘绒毛的纤维蛋白沉积，改善子宫胎盘血液循环等方面，从而促进胎儿生长发育，提高新生儿生存率。LMWH可以降低血液粘度，改善血液高凝状态、降低血管阻力，改善子宫胎盘血液循环，有助于胎儿生长发育。研究发现，与枸橼酸西地那非相比，LMWH可改善胎盘因素导致的胎儿生长受限胎儿的出生体重、胎盘血流指数，延长孕周。通过对内皮细胞加以保护，缓解血流阻力，使胎盘血流灌注提升，优化子宫中微环境，促进胎儿顺利摄入营养物质，解除胎儿生长受限问题[5]。 但2019ACOG的《胎儿生长受限指南》和中国《胎儿生长受限专家共识（2019 版）》均没有提出应用低分子肝素来预防和治疗胎儿生长受限[6]。 羊水减少的原因有很多，胎膜早破、胎儿生长受限、胎儿畸形等等，如果是因为母体凝血功能或胎盘出现问题导致的羊水过少，可以皮下注射低分子肝素，或者静脉输注低分子右旋糖酐，使血液凝固降低，胎盘的血液循环更加通畅，利于羊水的形成。如果因为胎盘发育不良，胎盘产生的肝素大量破坏内源性肝素，导致胎儿-胎盘循环减少，胎儿肾血流量降低，尿生成减少，也会出现羊水过少。注射低分子肝素可以显著增加羊水量，改善微循环，且不增加产后出血的风险。有报道羊水过少患者予以LMWH治疗后，羊水指数和脐动脉血流阻力的改善显著优于常规治疗。LMWH的抗凝、抗血栓以及抑制纤维蛋白形成的作用，可缓解血液黏稠，改善胎盘血流动力学，在血栓发生前调整孕妇状态，促进胎盘血流有效循环，恢复胎儿器官功能，提升肾血流量，丰富羊水量[7]。在国内目前还在临床研究中，大样本的数据还待研究中。 LMWH可用于习惯性流产治疗，在确定病因或未知病因时，阿司匹林低剂量用药联合低分子肝素用药，通过药物配伍降低用药风险，提升疗效。在此类用药中，LMWH通道不包括胎盘，因此不会影响胎儿，无诱发胎儿畸形风险，可在妊娠初期即3月内安全用药[8]。 胆汁淤积症患者体内高水平胆酸可能损伤胎盘合体滋养细胞细胞器，影响胎盘对胆酸的运输功能，使胆盐沉积于胎盘绒毛膜板，胎盘绒毛血管痉挛，静脉血管阻力增加。低分子肝素可改变胎盘功能，降低胆汁淤积症患者高粘度的血栓症、微循环障碍、高脂血症及高纤维蛋白血症。有研究认为LMWH能改善妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）患者雌激素水平、血脂代谢情况，肝功能指标以及瘙痒症状，且联合用药时能增强熊去氧胆酸的治疗效果[3]。但目前国外LMWH在ICP中的应用报道较少，国内研究不多，其对ICP的治疗效果还需更多随机对照试验以获取高级别证据。中国《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（2015）》，及最新更新的2022年8月英国皇家妇产科医师学院（RCOG）发布的《妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）的管理指南》均未纳入之中。低分子肝素（LMWH）是一类以普通肝素为起始原料，经过物理或化学裂解而得到的较低分子量的低聚混合物，其分子量是普通肝素的1/3，平均为5000Da，1976年被法国CHOAY研究所研发，1986年获准用于临床[1-4]。其特点如下：皮下注射吸收率高、半衰期长(2.8-4.1h)、生物利用度高（98%)、量效关系明确，可根据体重给药、对APTT、血小板功能和脂质代谢影响不明显、主要通过肾脏代谢、不通过胎盘、不分泌于乳汁中、出血少及副作用小。 目前临床上普遍使用的低分子肝素主要有低分子肝素钙和低分子肝素钠。肝素钙与肝素钠作用相似，但肝素钙皮下注射后不减少细胞间毛细血管的钙胶质，也不改变血管通透性，基本上克服了肝素钠皮下注射易致出血的副作用。临床上会有肝素钙副作用小于肝素钠的情况，所以比较倾向使用肝素钙药剂，肝素钠以法安明为代表，患者痛感较强；肝素钙以速碧林为代表，患者痛感不明显。 LMWH属于美国食品与药品管理局（FDA）认证的妊娠期B类药物（B类药物是指，动物实验数据表明对胚胎发育没有危害），目前一致观点认为：妊娠期暴露预防或治疗剂量的LMWH对于母、胎是安全的。同时，LMWH不能通过胎盘屏障，故不会增加胎儿出血事件的发生，LMWH也不分泌于乳汁中，因此，哺乳期使用LMWH也是安全的。 LMWH对母体的不良反应较少见，常见的有出血、过敏、血小板减少、转氨酶升高及骨质疏松等，大致分为以下几类： （1）皮下注射部位损害： 表现为皮肤瘀斑、针眼渗血、血肿、硬结、坏死等。正确选择注射部位；掌握注射深度与角度；不需处理（除非皮肤坏死）或局部冷、热敷。 （2）出血倾向： 发生率为1.5%-20%，表现为鼻血、牙龈出血、阴道出血、血尿、便血。对于产后出血，分娩前至少停药12小时可以有效预防产后出血。应注意监测出血征象，血小板（计数、聚集功能）以及其他凝血指标（APTT、TT、PT、INR、D-二聚体）。应对方式：减量或停药；止血、对症治疗。 （3）肝功能异常： 表现为ALT、AST升高（2%-5%），或伴ALP、LDH升高。发生机制尚不明确，可能与药物主要在肝脏代谢和补体介导免疫攻击有关。注意与其他药物的协同作用，可使用护肝药，必要时减药或停药。 （4）骨质疏松： 一项多中心多民族随机试验指出，孕期长期应用预防量LMWH与骨矿密度显著降低无相关关系，可在使用肝素期间每天补充1-2g钙和1500U的vitD。 （5）血小板减少症： 免疫介导的肝素诱导的血小板减少症（HIT）发生率为1-3%，非免疫介导的HAT发生率近10%。对其处理可使用磺达肝素替代，出现HIT时应当停药。 （6）过敏反应及其他： 发生率低，可能表现为局部或全身过敏反应，如斑疹、丘疹、伴轻度瘙痒。可通过停药、换药、抗过敏、对症治疗来应对。此外，还要注意过敏性结膜炎与高血钾患者的处理。 （7）减量或停药指征： 部分学者认为D-二聚体降至0.3-0.4mg/L，APTT延长>1.5倍，血小板低于原值的30-50%严重过敏与出血可作为LMWH减量或停药的指征。 很重要的是抗凝治疗时，应告知患者及家属抗凝剂皮下注射的适应证、禁忌证，告知抗凝治疗的潜在风险、对策和注意事项，耐心解答患者及家属的疑问，缓解其紧张、焦虑情绪。充分理解和尊重患方知情选择，知情同意后签署《抗凝治疗知情同意书》。 抗凝治疗潜在的风险： 1、血液系统异常，如出血、血小板减少症、血小板增多症。 2、免疫系统异常，如过敏、类过敏反应。 3、消化系统异常，如一过性转氨酶升高、胆汁淤积性肝损伤。 4、皮肤和皮下组织异常，如注射部位皮肤血管炎、皮肤坏死、炎性结节、紫癜或红斑，其中注射部位出血、水肿、荨麻疹、疼痛等较常见。 5、肌肉骨骼系统异常，如骨质疏松（见于>3个月长期治疗）。 6、其他罕见不良反应，如嗜酸粒细胞增多症、可逆性高钾血症等。
LMWH是一种适用于孕期的安全有效的药物，在产科某些疾病的应用价值仍需要探讨，但总体上能很好改善孕妇的血栓前状态，优化妊娠结局，现有数据表明，预防和治疗剂量LMWH的出血风险较低；没有明显的胎儿风险或母乳喂养风险。未来的研究要确定妊娠期间不良后果的精确定义，更多深入的研究将有助于LMWH应用的普及、推广和精准化，有利于产科医疗水平和质量的提高。 参考文献 [1].Queensland Clinical Guidelines：Venous thromboembolism (VTE) in pregnancy and the puerperium.March 2020. [2].中华医学会妇产科学分会产科学组. 妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症预防和诊治专家共识[J]. 中华妇产科杂志,2021,56(4):236-243. [3]张琛,刘国莉,低分子肝素在产科应用的研究进展[J].中国妇产科临床杂志,doi:10.13390/j.issn.1672-1861.2022.04.032 [4]妊娠期血压管理中国专家共识（2021），中华妇产科杂志2021年11月第56卷第11期.[5]张丹丹.低分子肝素在临床上的应用[J].饮食保健,2021,(20):67. [6]中华医学会围产医学分会胎儿医学学组，中华医学会妇产科学分会产科学组. 胎儿生长受限专家共识（2019 版）[J]. 中华围产医学杂志, 2019,22(6):361-380. [7]丁燕.低分子肝素治疗羊水过少的疗效观察[J].黑龙江中医药,2020,49(1):28-29.[8]低分子肝素防治自然流产中国专家共识编写组. 中华生殖与避孕杂志. 2018; 38(9):701-708. [9].Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium. April 2015 黄靖冰教授  江苏省扬州市妇幼保健院 主任医师 副教授，硕士导师 曾任副院长，现任院专家督导委员会主任 中国医院协会会员、江苏省第一届医师协会理事、《国际妇产科学杂志》编委、《中国医药导报》编委、《中国医药导报》编委审稿专家、江苏省产前诊断技术委员会委员、扬州市妇产科学术委员会围产分会名誉组委、扬州市医疗损害鉴定专家。 参与扬州市危急重症救治的规范处理及急救演练预案的撰写,参与了省部级科研课题2项，在《中国妇幼保健》、《国际妇产科学杂志》等国家、省级杂志上发表论文三十余篇,参与两本论著的撰写。获市科技进步三等奖六项、市卫生局科技进步二等奖一项、市卫生局医学新技术引进二等奖四项，其中《水中分娩》及《非脱垂子宫经阴道切除术》填补了市妇产科领域的空白。 |
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