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近年来，细菌疗法成为一种备受瞩目的治疗癌症的新方法。 细菌具有肿瘤定植能力，且一些属的细菌，如沙门氏菌、埃希氏菌、梭状芽胞杆菌等，倾向于在缺氧和肿瘤微环境中生存，因此可以被用作肿瘤靶向的运载工具。在此基础上，还可以结合合成生物学工具打造新的肿瘤特异性递送系统，工程化细菌可以通过自身固有的免疫原性以及局部释放有效载荷，来调节肿瘤的免疫微环境。 肺癌是全世界癌症相关死亡人数最多的癌种，也是异质性最强的癌症类型之一，许多目前可用疗法的效果都非常有限。 近日，哥伦比亚大学的研究人员首次将细菌疗法与药物治疗相结合来治疗肺癌。研究人员开发了一种新的临床前评估策略，设法快速表征肺癌模型中的细菌疗法，并成功地将它们与现有的肺癌疗法相结合，可以更成功地杀死肺癌细胞。这种组合策略已在肺癌小鼠模型中得到进一步测试和证实。相关文章以题为“Design of combination therapy for engineered bacterial therapeutics in non-small cell lung cancer”发表在 Scientific Reports 上。
（来源：Scientific Reports） 提升治疗效果，同时最大限度减少副作用该项研究针对非小细胞肺癌 (NSCLC)——最常见的肺癌病例。 为了找到针对特定类型肺癌的理想细菌治剂，研究人员将 6 个非小细胞肺癌患者来源的 NSCLC 细胞系暴露于一系列细菌毒素中，测试其生存能力。 由于肺癌的这种异质性，以及工程细菌菌株、基因电路和治疗载荷的参数的巨大搜索空间，如何缩小特定细菌治疗方法的范围是比较有挑战的一步。 为此，研究人员开发了一种新的临床前评估策略，设法快速表征细菌药物，从中筛选了 10 种工程细菌毒素，并确定 θ 毒素为一种有前途的治疗候选物。θ 毒素是一种来自产气荚膜梭菌的成孔毒素，之前被证明对小鼠结肠癌细胞具有疗效。
▲图丨确定用于非小细胞肺癌 (NSCLC) 治疗的有效细菌毒素（来源：Scientific Reports） 首先利用 NSCLC 细胞系子集的球状体作为实体瘤的模型进行模拟试验，球内还特地设置了血管不畅的缺氧区域。确定了 θ 毒素是一种很有前途的治疗药物，可以通过细菌 S. typhymurium 递送至多种 NSCLC 。 接下来，研究人员又在小鼠肿瘤模型中进行模拟试验，发现可以通过细菌 S. typhymurium 在体内局部递送 θ 毒素，结果显示，肿瘤生长速度减慢并且得到控制，且没有诱发系统性毒性。此外，没有一个外周器官显示出死亡的迹象。 基于 RNA-seq 进行鉴定，设计联合疗法接下来，研究人员想要结合当前的护理化疗标准以及正在临床试验中测试的小分子抑制剂来改善 Stθ 模型——通过细菌 S. typhymurium 递送 θ 毒素的模型。 他们采用 RNA 测序来确定癌细胞如何在细胞和分子水平上对细菌作出反应。 具体来说，首先提出了一个理论假设，即癌细胞中的分子通路导致细胞对细菌治疗产生耐药性，然后为了对其进行测试，使用当前的抗癌药物来阻断这些通路。 他们评估了针对 5 种信号分子的小分子药物抑制剂和 2 种化疗药物与细菌产生的 θ 毒素的组合治疗。结果证明，将药物与细菌毒素结合使用可以更成功地杀死肺癌细胞。
▲图丨表征 NSCLC 对细菌疗法的反应并设计联合疗法（来源：Scientific Reports） 之后，在肺癌小鼠模型中，他们以细菌疗法联合 AKT 抑制剂进行治疗，进一步测试证实了该疗法的安全性和疗效。
▲图丨将 AKT 抑制剂和细菌疗法联合用于 NSCLC 治疗（来源：Scientific Reports） 在文章最后的讨论中，作者表示，该方法解决了开发新的实体瘤综合疗法的障碍——即在观察到明显的系统性毒性之前的狭窄治疗窗口。 由于毒素本身对癌细胞没有选择性的危害，因此活菌在肿瘤中选择性地传递毒素对避免全身性毒性至关重要。我们的治疗策略有可能通过结合细菌疗法和以前开发的安全药理抑制剂的优点来增加 NSCLC 的治疗窗口。 研究人员也透露了下一步的研究方向。他们表示，虽然这项研究的重点是肿瘤细胞对 θ 毒素治疗的反应，但今后也可以用于确定免疫细胞对 Stθ 治疗的反应。 此外，这一策略可以扩展到 NSCLC 以外的其他肺癌和其它癌种中，进行更大规模的研究，并与临床医生携手合作，以加强其向临床研究的过渡。 |
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