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痴呆是老年人致死和致残主要疾病之一，阿尔茨海默病(AD)是痴呆首要病因（占62.5%）。AD目前缺乏能够改变疾病进程药，仍以对症治疗为主，同时针对危险因素开展早期干预，是降低或延缓AD发病的预防方法。 危险因素常与疾病病因或结局相关，可能参与到疾病某个致病途径，但灵敏度和特异度不足以成为疾病诊断标志物。AD危险因素有多种分类方法，如血管类危险因素、生活方式相关危险因素、遗传危险因素等，考虑在AD早期干预中意义，分为可干预危险因素和不可干预危险因素。 不可干预因素： 【年龄/性别/遗传/家族史】 可干预因素： 【心脑血管病（包括脑外伤）/血糖/中年高血压/血脂/饮食/体重/吸烟及饮酒/体力及脑力活动/受教育程度/社会交往及情绪】 一：不可干预的危险因素： 【年龄/性别/遗传/家族史】 ①年龄：最大危险因素，AD发病率随年龄增长而升高，尤其65岁以后。但AD并不是老化必然结果，老化本身并不足以导致AD发病。 ②性别：男性比女性痴呆患病率低19%～29%，可能是女性寿命比男性更长，而痴呆在高龄人群中发病率更高的原因。 ③遗传因素：除了年龄，AD最为明确危险因素是遗传因素，包括AD致病基因和风险基因。目前已知三个AD致病基因，分别是位于21号染色体的淀粉样蛋白前体基因(APP)，位于14号染色体的早老素-1基因(PSEN1)和位于1号染色体的早老素-2基因(PSEN2)。携带有APP或者PSEN1基因突变的人群100%会发展为AD，而携带有PSEN2基因突变的人群，其发展为AD的概率为95%。通常65岁之前起病。风险基因中获得最广泛认可的是载脂蛋白E基因(APOE)。人ApoE基因位于第19号染色体长臂中的第1区3号带中的第2号亚带(19q13.2)上，有ε2、ε3和ε4三种不同的等位基因，其在人群中的携带率分别为10%～20%、60%和20%～30%。研究表明APOE ε4等位基因参与调节β-淀粉样蛋白(Aβ)的生成，并且影响星形胶质细胞和神经元对Aβ的清除，从而影响Aβ的形成和沉积。同时APOE ε4基因不能有效地维持tau蛋白与微管蛋白连接的稳定性以及不能抑制tau蛋白的自身聚集，从而导致双螺旋纤维的形成。不同APOE等位基因对AD发病风险的影响各不相同，其中APOE ε4等位基因携带者中AD的患病风险增加，平均发病年龄降低。研究显示携带一个APOE ε4等位基因的人群，其罹患AD的风险约是正常人的3.2倍，而携带有两个APOE ε4等位基因的人群，其罹患AD的风险是正常人的8～12倍。同时携带APOE ε4等位基因者与未携带者相比，其从轻度认知障碍(MCI)向AD的转化速度也明显加快。除了APOE基因，另一个广泛研究的AD风险基因是分拣蛋白相关受体1基因(SORL1)。此外，基因组关联分析研究还发现了其他多个与AD发病相关的风险基因，包括CLU、PICALM、CR1和BIN1等，这些等位基因的汇总优势比(OR)通常在1.1～1.5。 ④家族史：并非所有AD患者都有家族史，然而如果一个个体的一级亲属(包括父母、兄弟姐妹)中有人罹患AD，其最终发展为AD的风险会增加10%～30%。 二：可干预的危险因素： 【心脑血管病（包括脑外伤）/血糖/中年高血压/血脂/饮食/体重/吸烟及饮酒/体力及脑力活动/受教育程度/社会交往及情绪】 1：心脑血管疾病：不同类型脑血管病（脑出血、脑梗死、脑小血管病等）均会增加AD患病风险。多个研究也证实了不同的脑血管病的影像学或者病理标志物与AD发病风险的增高相关，这包括Willis环动脉粥样硬化、白质病变和皮质梗死等。另一方面，脑血管病和AD也常常同时存在。心血管病也与AD和痴呆发病风险的增高相关。研究显示25%心衰者伴有认知功能减退，轻中度心衰者认知损害多局限于记忆和信息处理等方面。 2：脑外伤：脑外伤史，特别是伴随意识丧失超过30 min以上的严重脑外伤史，能够增加AD发病风险。脑外伤后脑内和脑脊液内Aβ水平的增高可能是其潜在的发病机制。 3：血压：一方面，中年期高血压会增加AD发病风险。中年期未经治疗的收缩期或舒张期高血压与25年后的痴呆发病相关，同时也与患者的脑萎缩、老年斑及神经原纤维缠结的形成相关。另一方面，随着年龄增长，血压增高对AD发病风险的作用逐渐减少，甚至发生反转，老年期低血压成为AD发病的危险因素。低血压不仅能促进AD的发生，而且会加重AD的临床症状。 4：2型糖尿病：流行病学研究显示2型糖尿病会导致AD发病风险增加将近一倍，同样，这种相关性多来自中年期血糖水平，老年期血糖水平与AD发病风险的相关性仍不明确。 5：血脂：多个研究老年期血脂水平与AD发病风险关系的结果缺乏一致性，但针对中年期血脂水平与AD发病风险关系的流行病学研究支持总胆固醇或低密度胆固醇(LDL-C)的增高会增加AD的发病风险。 6：饮食：饱和脂肪酸的过多摄入会增加AD的发病风险，地中海饮食被多个研究证实能够降低AD的发病风险，并且这种保护作用不受体力活动和伴随的脑血管病等因素的影响，即主要摄入鱼类、水果蔬菜、富含多不饱和脂肪酸的橄榄油，适度饮用红酒而较少食用猪肉等红肉等。摄入抗氧化剂维生素E和维生素C，及叶酸和维生素B12的摄入对认知功能的保护作用目前仍未得到相对一致结论。 7：体重：与AD发病风险之间的关系在不同的年龄段有所不同。荟萃分析显示，中年期(50岁左右)的肥胖(主要是指腹型肥胖)会导致AD的发病风险增加59%。而老年期体质量过低则与此后5～6年AD发病风险的增高相关，这种体质量减轻可能反映了认知功能减退对患者身体状况的影响。 8：吸烟与饮酒：多个研究也证实吸烟能够增加AD的发病风险，特别是在携带有APOE ε4等位基因的人群中。大量饮酒本身就会导致酒精性痴呆，而中年期的大量饮酒会将AD的发病风险增加3倍，这在携带有APOE ε4等位基因的人群中更为明显。另一方面，小到至中等量的饮酒则表现出对AD发病的保护作用。 9：体力活动与脑力活动：①中年期的规律体力活动可降低痴呆与AD的发病风险。体力活动对AD的保护作用可能来自其神经营养作用，以及对心脑血管疾病危险因素的保护作用。中年期工作之外的体力活动，而不是工作期间的体力活动，能够将晚年期AD或痴呆的发病风险降低50%，这种保护作用在携带APOE ε4等位基因的个体中更为明显。即便是低强度的体力活动，如散步，也显示出对AD和认知功能减退的保护作用。②增加脑力活动也能够通过增加认知储备来减低AD的发病风险，神经影像学的研究显示长期的复杂脑力活动者的海马萎缩程度更低。无论在年轻人、还是老年人，通过参加各种增加脑力活动的项目，如打牌、阅读、学习新知识等，均可以减少痴呆的发病风险。这种脑力活动还可以贯穿于其他多种日常活动中，包括社交活动、针织、园艺、演奏乐器等，也都表现出对痴呆发病的保护作用。从事复杂性工作，特别是与人打交道的复杂性工作，也能减少AD发病风险。 10：教育水平：多个研究一致性地证明了高教育水平对AD和痴呆发病有保护作用，即便在携带有APOE ε4等位基因的个体中，这种保护作用也得到了很好的体现。一项研究显示，高教育水平能够保护认知功能免受脑白质病变的影响。另外一项研究也显示高教育水平对认知功能的保护作用独立于脑脊液中的Aβ水平。高教育水平对AD发病保护作用的机制：并不是减轻了脑内AD样的病理改变，而是认知储备高水平提高了这些病理改变能够表现出认知功能损害临床症状的阈值。 11：其他：其他因素对AD发病风险的影响，包括情绪、社会交往状况、社会经济地位等。研究显示有抑郁病史的人群其AD和轻度认知障碍的发病率更高。社交活动通过增加体力活动和脑力活动，改善情绪等多种机制影响到AD的发病风险，社交活动减少会增加AD发病风险，而老年期独居和社交活动减少会导致AD发病风险增加2倍。 三：AD的风险预测模型： 基于上述众多与AD发病风险相关的危险因素，研究人员尝试编制能够预测AD发病风险的评分系统。第一个评分系统是基于芬兰的心血管、老化与痴呆队列研究(CAIDE)编制的CAIDE痴呆风险评分，此后研究人员又先后编制了其他4个评分系统，分别是基于心血管健康认知研究(CHS)的老年人群痴呆风险评分、晚发性AD风险评分(LOADRS)、基于德国老化、认知和痴呆研究(AgeCoDe)的基层医疗单位风险评分(risk score for primary care settings)和2型糖尿病患者痴呆风险评分(DSDRS)等。这些不同的评分系统有着一些共同的特征：在所有的评分系统中，年龄都是最强的危险因素，其次是低教育水平和血管性危险因素。血管性危险因素在不同年龄阶段的作用不同，如中年期高血压、高胆固醇和肥胖是AD的危险因素，而在老年期，心脑血管疾病则是AD发病的危险因素。当接近痴呆的高发年龄，认知下降主诉、神经心理学检查和脑磁共振检查的纳入可提高AD的风险预测评估值。需要指出的是，建立这些评分系统的主要目的是帮助医生和研究人员寻找AD的高发人群并实施早期干预，而不能基于评分的结果就断定评估对象一定有痴呆发病的高度风险，从而造成不必要的担忧。 AD已经被公认为21世纪的全球健康难题，如果能将AD的7种主要危险因素（中年高血压、糖尿病、吸烟、中年肥胖、抑郁、低受教育年限及缺乏锻炼）降低10%～25%，全世界将减少110万～300万AD患者。 丰台区西罗园社区卫生服务中心全科（李雪峰）2022年11月4日 |
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来自： 钱首相小泉 > 《5、阿尔茨海默病》
