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对于可能靶向ACE2的新冠病毒感染，哪种降压药是优选？
自2019年新型冠状病毒（新冠）感染在全球范围内肆虐，目前全球新冠感染人数已经超过6.5亿，其中死亡人数已经超过600万[1]，严重威胁着人类的健康与生命，受到世界人民的广泛关注。
目前已知，新冠通过结合血管紧张素转化酶2（ACE2）入侵，凡是表达ACE2的器官均有可能成为病毒感染的靶器官。而ACE2是体内血压主要调节轴——肾素-血管紧张素（RAS）系统的重要组成元素。中国疾病预防控制中心（CDC）公布的新冠感染病死率数据[表明，死亡的新冠肺炎病例中合并高血压者比例达60.9%。
那么对于合并新冠的高血压患者，还能放心使用作用于RAS系统的RAS抑制剂——血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）吗？如今沙坦和普利是临床应用较为广泛的降压药物，也大多进入了医保目录。如替米沙坦，不仅可实现真正的24小时强效降压，同时带来全面的心血管和肾脏保护，如今更有研究证实替米沙坦还可以降低新冠患者30天死亡风险。究竟是怎么回事呢？
新冠患者能用RAS抑制剂吗？
早在2005年，RAS抑制剂就被推荐用于治疗重症急性呼吸综合征（SARS）病毒引起的急性肺损伤，多项研究都提示，冠状病毒感染应用RAS抑制剂有益无害。
如动物研究表明，注射SARS病毒可加重小鼠急性呼吸衰竭，而使用RAS抑制剂可以阻断RAS通路从而减轻肺部症状[3]。
真实世界中，针对中国深圳新冠患者的研究[4]发现，患者呼吸道检测到的新冠病毒载量与肺部疾病严重程度呈正相关，而新冠病毒感染患者的血管紧张素II水平与病毒载量和肺损伤均具有强相关性，提示新冠病毒会引起RAS系统失衡，而RAS抑制剂可以实现平衡RAS系统的目的，从而可以使新冠患者临床获益。一项武汉新冠合并高血压患者的研究[5]数据也显示，使用RAS抑制剂可以有效降低患者28天随访全因死亡率达58%。
此外，还有一项针对新冠患者的系统性综述及荟萃分析[6]发现，在中国新冠患者中使用RAS抑制剂可以降低死亡风险达29%，对于新冠合并高血压的患者，使用RAS抑制剂可以降低死亡风险达37%。
因此，RAS抑制剂的使用与新冠死亡风险增加无关。相反，中国人群中甚至观察到了死亡风险降低，对于新冠合并高血压的人群，RAS抑制剂可以实现更大的降低死亡率获益。
总而言之一句话：放心大胆地继续用RAS抑制剂！
RAS抑制剂，选谁更优？
目前已经上市的RAS抑制剂有十余种，那么新冠合并高血压人群，应用RAS抑制剂的生存获益是药物的类效应？还是独某种药物所有？
Reus[6]使用Caco-2细胞模型，研究了ACEI（赖诺普利、卡托普利）和ARB（替米沙坦、奥美沙坦）对新冠病毒细胞病变效应的影响。结果发现赖诺普利、卡托普利、奥美沙坦对病毒复制无影响，而25µg/mL的替米沙坦可显著降低病毒复制速率，50µg/mL的替米沙坦几乎完全抑制感染（图1）。
Chen[8]使用Calu-3细胞模型的体外研究结果进一步佐证了以上结论，替米沙坦可以显著降低病毒复制速率，并且以剂量依赖性方式抑制病毒复制。
由此可见，由于不同的RAS抑制剂与受体结合的亲和力存在区别，疗效也不一致，因此应结合具体的药物来进行讨论，不应认为所有的RAS抑制剂均能实现新冠患者的生存获益。
图1 ACEI/ARB对Caco-2细胞活性和新冠病毒复制的影响
最新研究证实替米沙坦药物获益
此前就有研究显示，万邦医药的替米沙坦片，每日服用80mg即可实现真正的24小时强效降压，同时带来全面的心血管和肾脏保护，因此对于很多高血压伴基础性疾病的患者来说获益良多。
如今，更有多项研究证实其对新冠患者的获益。
2021年Duarte于《柳叶刀》旗下期刊E Clinical Medicine上发表了一项针对替米沙坦的研究[9]，对比了大于18岁的新冠住院患者（无论是否存在高血压）使用替米沙坦治疗后血浆C反应蛋白（CRP）水平及15天和30天时死亡风险变化。
结果发现，接受替米沙坦治疗的患者，自随机分组后第5日，CRP便显著降低（P=0.038），8天时降低幅度更大（P=0.0098）。同时替米沙坦治疗组患者的中位出院时间更短（对照组：15天；替米沙坦组：9天）。更值得关注得是，替米沙坦治疗还可以显著降低新冠患者30天死亡风险达81%（P=0.0023）。这项研究的结果也从临床的角度进一步证实ARB类药物替米沙坦可通过抗炎作用降低新冠病毒感染住院患者的死亡率。
另外，中国医学科学院基础医学研究所（北京协和医学院基础学院）的蒋澄宇教授、姜晶梅教授以及北京协和医院的徐军主任医师也于近期发表了一篇文章[10]，指出与推荐药物相比，替米沙坦在新冠治疗上存在一定的潜力。对54项随机对照试验、63969例受试者的分析提示，替米沙坦可以降低死亡风险达81%（风险比0.19，95%可信区间0.06-0.62）。
老药新用，未来可期
作为一款传统降压药，替米沙坦血浆半衰期长达24小时[11]，是目前半衰期最长的ARB，较长的半衰期保证了降压作用可持续24小时，包括清晨数小时的高危时段，已获批高血压和降低心血管风险双适应证。但与其他ARB类不同，替米沙坦经肾脏排泄率不足2%，因此肾脏受损不会影响药代动力学特性。
如今已有数项研究提示替米沙坦有助于减少新冠进一步复制，降低新冠死亡风险。国外也已经有专门针对替米沙坦吸入治疗的临床前研究开展，替米沙坦吸入剂型可以迅速到达肺部，实现肺部药物浓度的最大化。
目前，万邦医药的替米沙坦片（邦坦）已进入国家医保药品目录，在2021年也已纳入国家药品集采目录，在全国各省份的零售药店均可获得。希望随着研究的深入进展，质优价廉的替米沙坦能成为新冠合并高血压患者的又一福音。
参考文献：
1.World Health Organization. WHO Coronavirus (新冠感染) Dashboard. https://covid19./（2023.1）
2.Wei-Jie Guan, et al. N Engl J Med. 2020 Apr 30;382(18):1708-1720.
3.Keiji Kuba, et al. Nat Med . 2005 Aug;11(8):875-9.
4.Yingxia Liu, et al. Sci China Life Sci . 2020 Mar;63(3):364-374.
5.Zhang P, et al. Circ Res. 2020 Jun 5;126(12):1671-1681
6.Kaur U, et al. Ther Adv Drug Saf. 2021 May 14;12:20420986211011345.
7.Reus P, et al. Life (Basel). 2021;11(8):810.
8.Chen D, et al. Mol Pharm. 2023 Jan 2;20(1):750-757.
9.Duarte M, et al. EClinicalMedicine. 2021 Jun 18;37:100962.
10.Liu et al. Cell Discov . 2022 Sep 9;8(1):91.
11.H Kakuta, et al. Int J Clin Pharmacol Res. 2005;25(1):41-6.
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