替米沙坦在新冠治疗作用的深度机制分析

追梦文库 2023-01-11 发布于天津

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自2019年新冠病毒感染在全球范围内肆虐，目前全球新冠感染人数已经超过6.51亿，其中死亡人数已经超过665万1，严重威胁着人类的健康与生命，受到世界人民的广泛关注。根据中国疾病预防控制中心（CDC）公布的新冠感染病死率数据2表明，死亡的新冠肺炎病例中合并高血压者比例达60. 9%。

因此对于新冠合并高血压的患者降压药的使用，特别是作用于肾素-血管紧张素系统（RAS）的RAS抑制剂，包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）也引起了广泛的讨论。

新冠促进ACE2表达下降而引起RAS失衡

目前研究发现，新冠病毒介导的RAS失衡是新冠患者出现多器官损伤的可能机制之一。新冠病毒通过表面的Spike蛋白与血管紧张素转化酶2（ACE2）结合入侵细胞，引起ACE2的破坏，使其整体表达水平下降，而对血管紧张素转化酶（ACE）的表达无影响，导致机体出现ACE/ACE2失衡。

ACE和ACE2是RAS重要的调控蛋白，分别参与ACE/Ang II/AT1R和ACE2/Ang(1-7)/Mas两条通路的调控（图1），两者在功能上互相拮抗，ACE/Ang II/AT1R轴有收缩血管、促进炎症反应、促进细胞增殖等作用；而ACE2/Ang(1-7)/Mas轴则具有舒张血管、降低氧化应激反应、抗细胞增殖等反向作用3，两条通路共同维持RAS平衡。

当ACE2的表达下降，会使得机体水解血管紧张素II（Ang II）的能力下降，导致Ang II水平增高，通过与功能性受体血管紧张素受体1（AT1R）结合造成多器官损伤4。新冠病毒通过ACE2介导了RAS失衡，在机体中凡是表达ACE2 的器官均有可能成为病毒感染的靶器官，结合临床资料发现，新冠病毒感染不仅影响呼吸道，而且还会影响心脏、胃肠道、肝脏、肾脏和中枢神经系统，最终导致多器官衰竭5。

图1 RAS及RAS抑制剂作用靶点示意图

RAS失衡导致全身炎症反应失调，诱发多器官功能损伤

机体中AngⅡ与AT1R结合可诱导单核细胞活化，促进血管平滑肌细胞和巨噬细胞分泌IL-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α) 及单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1) 等细胞因子。这些因子对炎症反应放大及组织损伤加重发挥重要作用3。研究发现在急性肺损伤动物模型6和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的动物模型中，肺组织表现为广泛的炎细胞浸润，ACE、AngⅡ、AT1R表达升高。除此之外，在心肌损伤动物模型和肾损伤动物模型研究中均表现出AngⅡ的表达增高4。AngⅡ是通过诱发肿瘤坏死因子-γ（TNF-γ）和IL-2等促炎因子表达增高，同时伴有IL-4和IL-10等抗炎因子下降而引起心脏损伤。AngⅡ能够加重肾脏局部炎症和氧化应激反应导致的肾损伤。因此新冠病毒导致RAS失衡，使得AngⅡ通过诱发机体产生过度的炎症反应而产生器官受损。

RAS抑制剂有助于改善新冠导致的RAS失衡

RAS抑制剂是临床上常用的降压药物，包括ACEI和ARB类。ACEI通过抑制ACE，阻断Ang II的生成，抑制激肽酶的降解而发挥降压作用，ARB则是通过直接阻断AT1R而发挥降压作用7（图1）。早在2005年，RAS抑制剂就被推荐用于治疗SARS病毒引起的急性肺损伤。动物试验结果发现，通过注射SARS病毒可加重小鼠急性呼吸衰竭，而使用了RAS抑制剂可以阻断RAS通路从而减轻肺部症状8。对于急性肺损伤的大鼠6，经ARB预处理后AngⅡ的致炎效应也会明显抑制。

2020年针对中国深圳新冠患者的研究9发现从患者呼吸道检测到的新冠病毒载量与肺部疾病严重程度呈正相关，而新冠病毒感染患者的Ang II水平与病毒载量和肺损伤均具有强相关性，提示新冠病毒会引起RAS系统失衡，而RAS抑制剂可以实现平衡RAS系统的目的，从而可以使新冠患者临床获益。

RAS抑制剂或能实现降低新冠患者死亡率

RAS抑制剂通过对ACE/Ang II/AT1R通路的抑制作用，并不会增加ACE2的过表达，一项使用Caco-2细胞模型10的体外试验结果发现RAS抑制剂不会通过诱导ACE2水平上调来增加新冠进入Caco-2细胞的效率。另一项使用体外培养的人原代肝细胞试验11同样发现，部分RAS抑制剂并未显示增加ACE2表达。同时Meta分析12显示出RAS抑制剂不会增加新冠引起的疾病严重程度或死亡率。甚至新冠患者持续使用RAS抑制剂的获益显著。

2020年针对武汉新冠合并高血压患者的研究13数据显示使用RAS抑制剂可以有效使这部分患者28天随访全因死亡率降低58%。2021年一项针对新冠患者的系统性综述及META分析14发现，在中国新冠患者中使用RAS抑制剂可以实现降低死亡率29%，对于新冠合并高血压的患者，使用RAS抑制剂可以实现降低死亡率37%。因此，RAS抑制剂的使用可显著降低中国新冠患者的死亡风险，对于新冠合并高血压的人群，RAS抑制剂可以实现更大的降低死亡率获益。

研究证实替米沙坦显著降低新冠患者病毒复制与死亡率的独特优势

2021年一项体外试验10，研究了ACEI（赖诺普利、卡托普利）和ARB（替米沙坦、奥美沙坦）对新冠病毒细胞病变效应的影响。结果发现赖诺普利、卡托普利、奥美沙坦对病毒复制无影响，而25µg/mL的替米沙坦可显著降低病毒复制速率，50µg/mL的替米沙坦几乎完全抑制感染（图2）。近期Chen15使用Calu-3细胞模型的体外研究结果进一步佐证了，替米沙坦可以显著降低病毒复制速率，并且以剂量依赖性方式抑制病毒复制。由于不同的RAS抑制剂与受体结合的亲和力存在区别，疗效也不一致，因此应结合具体的药物来进行讨论，不应认为所有的RAS抑制剂均能实现新冠获益。

图2 ACEI/ARB对Caco-2细胞活性和新冠病毒复制的影响

2021年Duarte于《柳叶刀》旗下影响因子17.033的期刊《EClinicalMedicine》上发表一项针对替米沙坦的研究16，针对18岁以上新冠住院患者（无论是否存在高血压），对比了使用替米沙坦治疗对血浆C反应蛋白(CRP)水平及15日和30日时的死亡率。结果发现接受替米沙坦治疗的患者，自随机分组后第5日即表现出CRP的显著降低（p=0.038）;8天时降低幅度更大（p=0.0098）。同时替米沙坦治疗组患者的中位出院时间更短（对照组：15天；替米沙坦组：9天）。最值得关注得是使用替米沙坦治疗可以显著降低新冠患者30天死亡率81%（对照组：22.54%[16/71]，替米沙坦组：4.29%[3/70]；p=0.0023 ）。这项研究的结果也从临床的角度进一步证实ARB类药物替米沙坦可通过抗炎作用降低新冠病毒感染住院患者的死亡率。

另外，中国医学科学院基础医学研究所（北京协和医学院基础学院）的蒋澄宇教授、姜晶梅教授以及北京协和医院徐军主任医师也于近期发表了一篇文章17，强调了与推荐药物相比，替米沙坦在新冠治疗上的潜力，可以实现降低新冠住院患者高达81%的死亡率。

替米沙坦作为一款传统降压药，血浆半衰期长达24小时18，是目前半衰期最长的ARB，较长的半衰期保证了降压作用可持续24小时，包括清晨数小时的高危时段。与其它ARB类不同, 替米沙坦经肾脏排泄率不足2%，因此肾脏受损不会影响药代动力学特性。同时替米沙坦也是获批降低高血压和降低心血管风险双适应症的ARB，对于减少新冠病毒进一步复制，降低新冠死亡率的获益替米沙坦也已有多项研究证实，但仍需更多的大型研究进一步佐证，目前国外也已经有专门针对替米沙坦吸入治疗的临床前研究开展，替米沙坦通过吸入制剂可以迅速的到达肺部，实现肺部药物浓度的最大化，也期待替米沙坦成为新冠合并高血压患者的福音。

参考文献:

1.World Health Organization. WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard. https://covid19./（2023.1）

2.Wei-Jie Guan, et al. N Engl J Med. 2020 Apr 30;382(18):1708-1720.

3.陈立男, 杨秀红. 生理科学进展. 2013,44(02): 54-58

4.方奕鹏，郭喆，等. 中华危重病急救医学. 2020,32(05): 613-617页

5.卢虎,郑义山.中国临床研究.2022,6,35（6）:840-843

6.Liu L, et al. Arch Biochem Biophys. 2009 Jan 1;481(1):131-6.

7.中国高血压防治指南（2018年修订版），中国心血管杂志. 2019,24(01): 24-56

8.Keiji Kuba, et al. Nat Med . 2005 Aug;11(8):875-9.

9.Yingxia Liu, et al. Sci China Life Sci . 2020 Mar;63(3):364-374.

10.Reus P, et al. Life (Basel). 2021;11(8):810.

11.Saheb Sharif-Askari N, et al. Int J Cardiol Hypertens. 2020 Jun 6;6:100034.