从 ARDS 到肺纤维化：COVID-19 大流行的下一阶段？

姜城编译

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摘要

 

尽管新型冠状病毒肺炎( coronavirus disease 19，COVID-19 )疫情自2019年底首次报道以来改变了医学和科学交流，但我们才刚刚开始了解与该疾病相关的慢性健康负担。尽管COVID - 19是一种多系统疾病，但肺部是感染和损伤的主要来源，最终导致肺炎，严重时可导致急性呼吸窘迫综合征( ARDS )。鉴于肺纤维化是公认的ARDS后遗症，许多人质疑COVID - 19幸存者是否会面临长期的肺部后果。本综述旨在将我们对纤维增生性ARDS病理生理机制的理解与我们目前对COVID - 19疾病肺部后果的认识结合起来。

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正文

 

引言

冠状病毒19型（新冠肺炎）疫情在前所未有的短时间内重塑了医学和科学界的许多方面。研究的激增迅速扩大了对严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染引起的流行病学特征和急性临床表现的理解；然而，这种疾病的慢性后果现在才开始显现。虽然新冠肺炎是一种多系统疾病，但肺部是感染和损伤的主要来源，导致肺炎，严重时还可导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。

鉴于肺纤维化是ARDS的一个公认的后遗症，因为几乎在大流行开始时，人们就SARS-CoV-2感染可能造成的慢性肺部后果提出了担忧。虽然ARDS的长期肺部并发症随着疾病管理的大幅改善（包括肺保护性通气策略的出现）而显著减少，但受新冠肺炎相关ARDS影响的患者数量之大只会加剧这些担忧。越来越多的证据表明，很大一部分新冠肺炎幸存者在康复数月后仍有持续的生理损伤，并伴有放射学检查结果，这与严重急性呼吸综合征（SARS）、中东呼吸系统综合征（MERS）和甲型流感疫情的既定结果相类似。此外，对于一些最易感染新冠肺炎的人群，包括那些已有肺部疾病的人群和老年人，即使新冠肺炎的轻微肺部影响也可能对这些人群的生活质量产生毁灭性影响。

在这篇综述中，我们讨论了新冠肺炎背景下的ARDS，并总结了我们目前对ARDS导致肺纤维化的认识。此外，我们在对进展性纤维化肺部疾病（如特发性肺纤维化（IPF））的理解中讨论了ARDS纤维化阶段的驱动机制。最后，我们检查了严重新冠肺炎慢性肺部后果的新证据，并推测ARDS后新冠肺炎患者的管理。

ARDS AND COVID-19

虽然ARDS的临床定义自20世纪60年代首次描述以来，随着时间的推移而演变，2012年柏林标准将ARDS定义为在危重病和没有心力衰竭的情况下，以低氧血症和肺泡浸润为唯一原因的新的或恶化的呼吸衰竭。在微观水平上，这与被称为弥漫性肺泡损伤( DAD )的组织学模式相关，后者包括急性阶段的肺泡水肿、透明膜形成和炎性浸润。ARDS是COVID - 19重症患者最常见的并发症，在死亡病例中发病率高。因COVID - 19住院的个体中有相当比例进展为ARDS，在一些队列中高达40 %，ARDS的发展仍然是COVD - 19中死亡率最高的预测因素之一。COVID - 19引起的ARDS与非COVID - 19引起的ARDS具有相似的特征，包括呼吸力学。预计到2021年中期，全球COVID - 19病例超过1.8亿，最严重的COVID - 19病例比例约为5%，这将相当于有数百万SARS - CoV - 2引起的ARDS的幸存者。

尽管仍有一部分ARDS幸存者在恢复后经历了长达数年的持续性肺内和肺外后果，但通过引入标准化管理，包括保守液体管理和肺保护性通气，ARDS的死亡率已经降低。这些长期后果的严重程度增加的已确定的危险因素包括年龄增加、急性疾病的严重程度、机械通气时间和ARDS的肺特异性原因。

SARS - CoV - 2感染的长期肺部后遗症引起了人们的极大关注，因为我们以前的冠状病毒感染经历，即2003年SARS和2012年MERS的爆发。SARS患者发生ARDS的频率与COVID - 19住院患者队列相当。在SARS感染住院后6个月的随访中，肺功能异常和影像学异常的频率与初始疾病严重程度直接相关，包括肺实质带状纤维化和牵拉性支气管扩张。此外，随访至2年的亚组SARS幸存者肺功能持续改变。在MERS患者中也有类似的观察，其中年龄和危重症的增加与限制性肺功能和放射学异常的增加有关。2009甲型H1N1流感大流行的幸存者也经历了显著的ARDS后纤维化，并在住院后持续至少6个月。虽然这些数据提供了对病毒性ARDS幸存者肺后遗症发生率的洞察，但它们对这些发现的自然史的探索有限，包括这些发现是否在随访时间之外仍然持续存在。然而，综合这些数据概述了ARDS的其他病毒原因的后果，并强调了在COVID - 19时代理解ARDS诱导的肺纤维化的重要性。

ARDS 诱发的纤维化的发病机制

ARDS自50多年前首次被描述以来，已被公认为是一个临床实体，我们对ARDS发病机制的认识也在不断变化，是一个不断发展的研究领域。传统上，ARDS被认为是一系列连续的病理生物学阶段，这些阶段被认为涵盖了远端空域对伤害性损伤的反应范围。ARDS的渗出期是急性肺损伤导致肺泡上皮-内皮屏障破坏的初始反应，肺泡和间质发生水肿性充血。其次，增殖期伴随着试图通过清除渗出液重新建立肺泡屏障来修复损伤。虽然在揭示ARDS这些初始阶段的复杂机制方面取得了显著进展，但第三个阶段，即纤维化阶段仍然知之甚少。

ARDS中纤维化增殖的程度与不良预后密切相关，包括死亡率增加和呼吸机依赖。尽管如此，仍不清楚为什么大多数ARDS患者能够从最初的炎症过程中恢复，而部分患者在最终恢复后会出现过度的纤维化反应，这种过度的纤维化反应可以持续数月至数年，并且与生活质量的丧失和肺功能障碍有关。

随着我们对严重ARDS中过量纤维化增殖的驱动因素的理解不断进步，我们对肺纤维化基础的整体理解呈指数增长，特别是在特发性肺纤维化( IPF )等进行性纤维化疾病的背景下。此外，数十年的研究表明，虽然肺纤维化亚型之间无疑存在差异，如在ARDS和IPF等慢性疾病中，肺纤维化的基本机制往往是相同的。事实上，最常用的肺纤维化动物模型，包括博莱霉素模型，以类似于我们将ARDS中的纤维增生性疾病概念化的方式利用急性肺损伤。因此，尽管IPF和纤维增生性ARDS是不同的实体，但这些疾病的潜在病理生物学几乎可以肯定具有相似性。在这里，我们讨论了与肺纤维化相关的总体病理生理机制及其在ARDS相关纤维化中的潜在意义，更具体地说，是SARS-CoV-2下呼吸道感染引起的。

上皮损伤

最广泛接受的肺纤维化发病机制假说始于上皮细胞损伤，随后引发纤维增生级联反应。肺泡上皮由两种不同的细胞组成：Ⅰ型肺泡上皮细胞( AECs )和Ⅱ型肺泡上皮细胞( AECs )。60个Ⅰ型AECs形成肺泡的绝大部分表面积，与下面的间质和毛细血管系统形成气血界面。Ⅱ型AECs被认为是远端肺的干细胞，负责损伤后肺泡上皮表面活性剂的产生和再上皮化。

在ARDS中，最初的侮辱性损伤通过破坏相对脆弱的肺泡内皮界面导致上皮屏障功能丧失。在ARDS的肺外原因中，这种上皮损伤很可能是由炎症和氧毒性引起的，这可能会导致肺泡细胞死亡、带负电的糖萼丢失和富含蛋白质的肺泡水肿的积累，病原体可以对肺泡上皮细胞产生多种影响，导致直接和间接的细胞毒性。在SARS-CoV-2的情况下，由于其ACE2受体的特异性表达，病毒本身在II型肺泡细胞中具有最高的传染性，ACE2受体在呼吸道从鼻咽到肺泡的表达梯度降低。干细胞群的这种直接病毒介导的细胞死亡损害支气管肺泡上皮修复和表面活性剂的产生，几乎可以肯定地推动严重的新冠肺炎向ARDS病理发展。此外，肺泡上皮与包括成纤维细胞和内皮细胞在内的其他肺细胞之间的交互作用，如组织因子表达增加，肯定会导致新冠肺炎相关ARDS的严重程度。

在IPF等疾病中，肺泡干细胞群的耗竭和异常修复过程的激活长期以来被认为会导致肺纤维化。在动物模型中，通过诱导异常黏蛋白表达、增加内质网应激和诱导局部组织缺氧来调节II型AEC细胞内应激可能通过破坏正常修复过程而加剧纤维化反应。通过程序化和非程序化手段诱导的Ⅱ型AEC细胞死亡也会增加实验性纤维化。COVID-19相关ARDS和IPF等疾病之间上皮损伤的共同来源可能是肺纤维化的一个统一方面。鉴于SARS-CoV-2病毒对II型AEC具有相对较高的传染性，这也可以解释为什么其他人认为与COVID-19相关的ARDS有别于其他类型的ARDS，因为其明显的严重性。此外，考虑到上皮损伤程度与随后的纤维化之间的联系，这些关联可能表明ARDS后纤维化的表现比其他病毒介导的病因更为严重。

尽管肺纤维化病理生物学一直关注肺泡内的相互作用，但人们对远端气道上皮的作用越来越了解。已知远端气道对严重损伤后的肺泡修复至关重要，据推测，这种修复途径的失调可能与远端空域重塑有关，包括细支气管化和蜂窝化，见于肺纤维化。尽管ARDS也被认为是肺泡-毛细血管界面的疾病，但SARS - CoV - 2能够同时感染肺泡和气道上皮细胞，远端气道感染产生的促炎信号与COVID - 19疾病严重程度和ARDS有关。鉴于已知气道内炎症信号可诱导肺纤维化，远端气道上皮的感染是否与炎症后纤维化有关仍有待观察。

内皮损伤

除了上皮损伤外，空气-血液屏障内皮的破坏被认为是一种可引发ARDS发病机制的刺激性损伤。随后的肺水肿已被证明与启动可能发生改变的修复途径，并将肺推向过度纤维增生。鉴于SARS-CoV-2感染对包括肺毛细血管在内的内皮细胞的实质性影响，包括补体沉积和微血栓形成，与其他原因相比，新冠肺炎导致的ARDS的血管损伤可能更严重。

在IPF等慢性纤维化肺部疾病中，血管变化也很明显。IPF肺内观察到微血管渗漏和内皮通透性增加，并与肺纤维化发病机制有关。肺泡水肿通常在肺损伤后得到解决，但据推测，持续性血管泄漏会加剧远端肺内的促纤维化环境，并已在动物模型中证明会增加纤维化。空气中液体的持续存在也会扭曲肺泡的结构，从而产生机械力，从而损害体内平衡的恢复。

可以合理推断，与在缓慢进展的肺部疾病中观察到的情况相比，严重急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中，液体在肺泡中持续很长时间，很可能远远超过疾病的急性期，可能会以加速的方式进一步加剧纤维增生级联反应。

细胞衰老

长期以来，加速衰老和细胞衰老与肺纤维化有关，并与多种机制相关，包括遗传和环境因素。在人类组织动物模型和体外培养中，肺纤维化中细胞衰老的标志物增加，这种增加在包括上皮细胞和成纤维细胞在内的多种细胞类型中都是保守的。此外，至少有5个端粒相关基因的基因变异在功能上缩短了端粒长度，这与IPF的风险增加有关。即使没有这些端粒缩短突变，IPF患者的端粒也比年龄匹配的对照组短。端粒缩短与细胞衰老的激活密切相关，据推测，IPF组织中细胞衰老的过早激活可能会损害正常的再生过程并驱动纤维增殖。最近一项对住院后4个月随访的新冠肺炎患者进行检查的研究发现，年龄调整后的端粒长度与纤维化样影像学异常的存在独立相关。最近的研究还强调了IPF肺和肺纤维化动物模型中过渡上皮细胞类型的持续存在，这些细胞表达了细胞衰老的典型特征。有趣的是，这些过渡细胞类型也在新冠肺炎损伤的肺中富集，可能有助于整体衰老和纤维化表型。这进一步证明了与慢性疾病（如IPF）和急性疾病（如COVID-19诱导的ARDS）相关的肺纤维化的发病机制具有重叠特征。

机械损伤

施加于肺泡的机械力是正常肺功能所固有的，这些力通过肺泡腔的膨胀过度扭曲可导致气压伤和进一步的肺损伤。我们对呼吸机相关性肺损伤( VILI )的理解，特别是对不适当的高肺通气量的理解，与我们对ARDS的理解有着内在的联系，因为低容量通气策略降低了死亡率，已成为管理的主要手段。

ARDS后纤维化还与呼吸机使用和VILI有关。ARDS后肺功能障碍和影像学表现的增加与机械通气时间密切相关。此外，随着肺保护性通气策略的广泛采用，ARDS后肺部效应显著降低。这表明，通过对肺泡施加过大的机械力可加剧ARDS诱导的纤维化。早期关于COVID - 19相关肺损伤的报道不典型于经典ARDS，COVID - 19患者的肺顺应性明显高于其他ARDS患者。然而，正如许多人后来所强调的那样，ARDS本身是一种异质性的综合征，具有多种亚型，无论是由于病因、生理变化还是免疫反应，都可以从许多方面进行分组。有几个组具有较低的肺顺应性和较高的死亡率，而且早期肺硬度的增加可能会进一步导致纤维化的肺重塑。鉴于COVID - 19相关ARDS在大流行早期阶段管理的广泛不确定性，较不严格的肺保护性通气可能会导致纤维化增殖的恶化。

有令人信服的证据表明，肺泡间隙的机械变形也参与了IPF的发病机制。肺泡剥脱和塌陷硬化与肺纤维化动物模型有关，并在IPF肺中观察到。有趣的是，在新冠肺炎患者中观察到塌陷性硬结，并假设这是随后纤维增殖反应的起始步骤之一。肺泡间隙的机械拉伸也被证明可以直接激活II型AEC中的促纤维化信号级联，并诱导程序性细胞死亡，这可能是IPF中纤维化的外周分布的原因。肺泡腔的机械变形和塌陷导致的缺氧进一步加剧了这种损伤，并加剧了促纤维化反应。因此，机械损伤是ARDS和肺纤维化所固有的，并可能将这两个过程联系起来，由此ARDS中肺部结构的机械变形恶化加剧了这些正向反馈回路，从而促进纤维化重塑。

细胞外基质生物学

纤维化级联的最终结果是细胞外基质（ECM）的沉积，其硬化和扭曲了肺结构，导致限制性肺功能缺损。尽管ECM传统上被认为是一种惰性物质，代表成纤维细胞活化的最终产物，但现在已经理解ECM与其周围细胞之间的相互作用在肺纤维化发病机制中具有复杂的相互作用。特别是，肺硬度的增加已被证明可直接导致细胞活化、分化和迁移，从而进一步加剧纤维化前环境。在ARDS的严重病例中，增殖期更为严重，实质组织顺应性降低可能进一步激活纤维化反应，导致在一部分患者中发生严重纤维化。

细胞粘附分子和潜在ECM之间的相互作用也是IPF生物学中的一个富有成效的研究领域。整合素将细胞的基底表面与ECM结合，因其已知的激活ECM内结合的潜在转化生长因子-β的次要功能而被寻求作为可能的治疗靶点。SARS-CoV-2病毒能够通过其受体结合域附近的保守基序结合整合素。尽管病毒颗粒与膜结合整合素结合的功能后果尚不完全清楚，但已证明它能增加病毒进入细胞。尤其是αvβ6整合素，似乎对SARS-CoV-2病毒具有相对较高的亲和力，并与IPF发病机制直接相关，再次表明这些看似不同的过程之间存在联系。

遗传易感性

随着以人群为基础的全基因组关联研究的出现，人们对肺纤维化发病机制的认识得到了极大的提高，这些研究已经确定了遗传风险变异，这些变异在IPF和其他纤维化肺病的总风险中占很大一部分。MUC5B基因启动子中的功能增益变异是IPF的最强危险因素，MUC5B编码气道中表达的2种主要凝胶形成粘蛋白中的1种和远端肺中表达的主要粘蛋白。MUC5B的表达增加直接影响了小鼠纤维化模型中的纤维增殖，并且仍然是IPF相关研究的一个活跃话题。这种功能相同的MUC5B启动子变异与年龄大于50岁的个体ARDS发病风险增加相关，可能表明这些不同疾病过程之间存在共同的机制。

最近的一项研究检查了IPF的遗传风险变体及其与新冠肺炎严重程度的关系。当排除MUC5B风险变体时，其余的综合遗传风险因素与严重新冠肺炎的风险增加显著相关。然而，当对MUC5B风险变体进行单独分析时，发现在已确诊的患者中，MUC5B与严重新冠肺炎的相关性降低。有趣的是，这些结果与IPF中的发现平行，其中MUC5B变体与IPF患者的矛盾生存益处相关。这些发现背后的复杂生物学仍在研究中，尽管它表明遗传学几乎肯定在了解新冠肺炎严重程度和新冠肺炎后纤维化方面发挥作用（图1）。

图1：COVID-19 诱发的 ARDS 中纤维增生的机制：SARS-CoV-2 感染可导致急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)，在此期间可能发生严重的纤维增生。最终导致成纤维细胞沉积细胞外基质的机制包括对上皮细胞和内皮细胞的直接细胞毒性。

对 COVID-19 长期管理的影响

关于COVID - 19慢性肺部后果的前瞻性数据在大流行开始后长达1年的时间里才刚刚开始出现。在一系列从重症COVID - 19中康复的患者中，近25 %的患者在住院后随访1年后仍存在以纤维化为特征的持续性影像学异常，包括间隔增厚、网状混浊和牵拉性支气管扩张。也许最重要的是，虽然这些放射学变化与疾病严重程度相关，但这些发现是在不通气的患者中，因此可能在急性肺损伤谱的较不严重的末端。在包括需要机械通气的危重症患者的其他队列中，随着疾病严重程度的增加，具有纤维化改变和功能异常的个体比例显著增加，在4个月时达到50 % - 66 %的患者。如前所述，SARS和MERS幸存者在随访时具有相似的持续功能和影像学异常。针对COVID - 19的初步数据表明，功能和放射损伤至少等同于(如果不是比SARS和MERS队列在类似的随访时间点更普遍)，这可能是由于在大流行早期感染的COVID - 19重症患者比以前的大流行更年长和更多的内科合并症。鉴于COVID - 19的临床影响远大于以往的大流行，全球医疗保健系统将不可避免地受到COVID - 19长期肺部和肺外并发症患者的挑战。

除了持续的放射学改变和肺部检测的缺陷，在ARDS事件发生后持续数月至数年，ARDS幸存者的功能和健康相关生活质量损害非常普遍。多达2 / 3的从严重COVID - 19中恢复的患者在急性疾病后几个月报告持续的肺部症状，最常见的是呼吸困难，并在6分钟步行试验中严重降低了功能能力。这些数据与我们对来自其他冠状病毒的ARDS幸存者所造成的损害的现有知识相平行。目前已经积累了大量证据，直接将COVID - 19后主观损伤的严重程度与客观的影像学和生理性肺部变化联系起来；提示ARDS诱导的纤维化可能是未来几年肺部发病率的主要原因。此外，目前尚不完全清楚包括病前吸烟和肥胖在内的COVID - 19严重程度增加的风险因素如何与COVID - 19后潜在的持久肺部后果的风险相互作用。

我们对病毒性ARDS的长期肺部结果的最佳理解是从SARS、MERS和H1N1大流行中推断出来的。ARDS的这些不同病毒病因可能重叠；然而，在这两次大流行中受影响和研究的患者群体与新冠肺炎患者群体有着显著的不同：2013年的SARS主要影响相对健康的卫生保健工作者，2009年的H1N1病毒对年轻人的影响最大。严重新冠肺炎的最高风险人群包括在这些之前的长期随访ARDS研究中代表性相对较低的人群，包括高龄患者和患有严重内科并发症（包括已确诊的慢性肺病）的患者。在相对健康的队列中可能出现轻微的功能损害，可能会对这些可能具有最高程度ARDS后纤维化负担的人群产生毁灭性后果。这些患者的治疗，包括间歇性肺功能测试、补充氧气的需求、肺康复的益处以及对病情恶化的易感性，仍然未知。

目前尚不清楚新冠肺炎相关的急性呼吸窘迫综合征是否会导致进行性和不可逆性肺纤维化，如无法恢复的IPF。对死于新冠肺炎并从严重新冠肺炎病例中移植肺的患者进行的尸检研究显示，肺具有典型的进行性纤维化疾病特征，包括牵引性支气管扩张、间质纤维化、支气管化生、放射学和显微镜下蜂窝。最近的文献表明，在致命的新冠肺炎病例中，成纤维细胞数量和胶原沉积显著增加。病例报告描述了这些致命病例中DAD（ARDS的病理表现）的组织病理学证据，但还没有证据表明完全从新冠肺炎相关ARDS恢复的个体将经历进行性纤维化。相反，正如以前在SARS和H1N1中看到的那样，ARDS诱导的纤维化变化在最初恢复后似乎趋于稳定，并可能在随后的几年内消失。尽管如此，新冠肺炎后ARDS纤维化的发展轨迹仍不确定，许多患者可能需要相当多的临床关注来康复。

最后一点，关于抗纤维化药物在预防或治疗ARDS诱导的纤维化中的可能作用，已经有很多讨论，目前正在进行多个试验来研究这些疗法。尼达尼布和吡非尼酮是目前唯一获批用于IPF治疗的药物，已证明可减缓肺功能下降。考虑到ARDS后纤维化在最初的新冠肺炎发病后数月至数年内相对稳定且消退缓慢的可能性，这些药物似乎可以加快最严重病例的康复。然而，这两种药物都有显著的副作用负担，包括严重恶心、体重减轻、腹泻、阳光敏感和肝衰竭。关于预防ARDS中引发的纤维增生级联，重要的是要说明纤维化与修复过程密切相关，许多被认为是“促纤维化”的途径对于生理性肺维持是必要的。因此，当靶向这些途径时，在允许肺修复和抑制导致纤维化的不适应过程之间存在必要的平衡。

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总结

 

显然，有必要进行进一步研究，以更好地了解新冠肺炎后肺部疾病的自然病史。随着越来越多的放射学证据开始出现，需要强调的是，不能仅通过“纤维化样”成像来确定是否存在真正的纤维化。新冠肺炎后幸存者的网状异常、牵引性支气管扩张和蜂窝状囊肿的发现与既定的纤维化影像学模式一致，如IPF中所见，但病变的自然病史尚不清楚。在这些数据集中看到的其他发现，如持续的磨玻璃混浊、结节和固结，在IPF中传统上看不到，并使这些发现的完整解释变得复杂。此外，虽然一些长期数据以影像学和肺功能的形式出现，但尚未对所谓的长途新冠肺炎幸存者进行组织病理学研究，以帮助澄清这些影像学异常。除了此处讨论的肺纤维化的保守机制之外，人们对 IPF 中先天性和适应性免疫过程之间的相互作用有了更深入的了解。这些可能有助于 COVID-19 纤维化反应的机制在其他地方得到了很好的审查。                                                                      

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