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本综述介绍了呼吸生理学和病理生理学的基本概念，特别是与严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 感染和随后的冠状病毒病 2019 (COVID-19) 肺炎相关的肺力学和肺表型。该综述提供了重症监护病房重症 COVID-19 患者安全有效机械通气需要考虑的主要生理方面的重要总结。2019冠状病毒病（COVID-19）肺炎导致的严重呼吸衰竭对无创呼吸支持无反应，需要机械通气。尽管通气可以是一种挽救生命的治疗方法，但如果气道压力和流量及其时间不符合患者个体的呼吸系统机制，则会导致进一步的肺损伤。严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染的病理生理学可导致严重COVID-19肺炎患者的肺损伤模式，通常与两种不同的表型相关，沿着时间和病理生理连续性，其特征在于不同水平的弹性、通气灌注比、右向左分流、肺重量和可复张性。了解患者个体层面的潜在病理生理学、症状持续时间、放射学特征和肺力学，对于适当选择机械通气设置以优化气体交换并防止进一步的肺损伤至关重要。通过对文献的批判性分析，我们提出了重症监护室COVID-19患者通风设置选择的基本生理和机械标准。特别是，潮气量的选择应基于获得<14 cmH2O的驱动压力，以确保在保持顺应性的患者中避免通气不足，在肺容量较小和肺顺应性较低的患者中，避免过度紧张。呼气末正压（PEEP）的水平应通过测量肺可招募性的可能性来确定，其中具有更大可招募性潜力的患者可能会从较高的PEEP水平中获益。俯卧位通常是有益的，应该尽早考虑。提出并讨论了建议的机械通风设置标准的基本原理。在撰写本文时，英国有超过 400 万人的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 病毒感染检测呈阳性（Dong 等人，2020 年），但不到 25,000 人的病情严重到足以保证重症监护入院（ICNARC，2021 年）。这种严重的呼吸道疾病，称为 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 肺炎，通常在症状出现后 8 天出现（Hu 等人，2021 年），当它对无创呼吸支持没有反应时，它需要高级呼吸支持，包括高浓度吸入氧气和机械通气。急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 也需要此类疗法（Ranieri 等人，2012 年)，这已被广泛研究了几十年。这篇综述重点介绍了 SARS-CoV-2 感染和随后的 COVID-19 肺炎的病理生理学、其与经典 ARDS 的异同，以及支持重症监护病房 COVID-19 患者的机械通气策略的意义。在吸气期间，肺由于跨肺正压而扩张。在自主通气中，这种梯度是由吸气肌（主要是横膈膜）产生的胸腔负压产生的。相比之下，受控机械通气依赖于气道正压驱动气体进入肺部，正跨肺梯度依赖于增加的肺泡压力和胸壁的被动运动。可以设置的基本呼吸机参数是气道压力和流量及其时间，需要与患者的呼吸系统阻力和弹性（顺应性的倒数）相匹配。在吸气期间的每个时间点，气道压力由运动方程确定并且等于呼气末肺泡压力的总和，流量和阻力的乘积，潮气量和呼吸系统弹性的乘积。机械通气可以强制模式或辅助模式进行，以支持自主呼吸。在后一种方式中，患者的吸气努力触发呼吸输送（Pham 等人，2017 年），呼吸肌和机械呼吸机之间以不同比例分担呼吸功，跨肺压由胸膜负压和肺泡正压共同产生。在免疫系统抵抗病毒感染的同时，这种通气支持对于维持疾病急性期的生命可能是必要的，但如果正压水平不适合相关的肺力学（呼吸机诱导的），则可能对患者造成伤害肺损伤）。呼吸机引起的肺损伤在典型的 ARDS 中得到了很好的研究，ARDS 是一种与称为弥漫性肺泡损伤 (DAD) 的独特组织病理学实体相关的综合征。弥漫性肺泡损伤是一种广泛存在的异质性炎症反应，包括白细胞和蛋白质沉积物的肺泡浸润、肺泡肺细胞、基底膜和内皮细胞的损伤，以及斑片状出血区域（Nash 等人，1967 年；Ware & Matthay，2000 年）)。了解疾病过程中的微观结构变化是有效通气管理的必要条件，大规模临床试验支持使用低潮气量 (ARDSnet, 2000 ) 和驱动压力 (Amato 等人, 2015 ) 来降低拉伸风险或对已经受伤的脆弱肺实质造成超压损伤 (Slutsky & Ranieri, 2013 )。目前尚不清楚这些 ARDS 患者通气指南是否以及如何适用于 COVID-19 肺炎患者的管理，这似乎表明了一种独特的损伤模式。早期 COVID-19 肺炎是一个主要影响双肺周围的过程（Fox 等人，2020 年；Shi 等人，2020 年）。在早期 COVID-19 肺炎中没有明显的肺不张、实变肺的负担，解释了该队列中对呼气末正压 (PEEP) 增加缺乏反应（Ball 等人，2021 年；Chiumello 等人，2020 年） )，但他们证明氧合作用显着减少（Gattinoni、Chiumello、Caironi 等人，2020 年；图 1）。该疾病随着双侧斑片状磨玻璃样混浊的发展而进展，最后出现与 ARDS 一致的致密实变（Shi 等人，2020 年）)，对死于 COVID-19 肺炎的患者进行的验尸研究发现肺泡损伤与 DAD 相似或相同，即使在那些没有接受有创机械通气的患者中也是如此（Fox 等人，2020 年；Konopka 等人，2020 年；Menter 等人，2020 年）。计算机断层扫描 (CT) 显示2019年冠状病毒疾病患者中与相似水平动脉氧合相关的不同程度肺实变 (COVID‐19)。(a)CT扫描是在自主呼吸期间采集的，与较低的亨氏单位值相关，表明通气良好的隔室。(b)CT扫描是在受控机械通气期间采集的，呼气末正压为5 cmH2O，与显著比例的高 Hounsfield 单位值相关，表明隔室未充气。根据他们的定义，所有尸检研究都包括未能在疾病中存活下来的患者，这可能确定了对晚期/终末期疾病和相关偏倚具有更大权重的可用证据不成比例。然而，在疾病过程早期活体患者的活体组织检查表明，与经典 ARDS 组织学有许多重要差异，包括明显缺乏 DAD 特征、2 型肺细胞增生以及间质毛细血管和毛细血管后微静脉的数量和大小增加。Doglioni 等人，2021 年）。一个小型尸检系列观察了在疾病过程中较早死亡的患者，也证明了与经典 DAD 的一些差异，早期有淋巴细胞肺泡浸润，随后进展为肺泡内纤维蛋白沉积和微血管损伤（Copin 等人., 2020 年）。后一种与肺毛细血管微血栓相关的严重微血管损伤的发现也存在于其他系列中（Fox 等人，2020 年；Menter 等人，2020 年）。这些微血栓的发病机制可能与 SARS-CoV-2 感染引起的直接肺内皮细胞损伤有关，此外还与广泛失调的免疫反应（“细胞因子风暴”）引发的广泛免疫血栓形成有关（Gupta 等人，2020 年） ). SARS-CoV-2 刺突蛋白与原始 SARS-CoV-1 上的刺突蛋白相似，与血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 受体相互作用（Hoffmann 等人，2020 年；Li 等人，2003 年）。ACE2 受体在 2 型肺细胞和内皮细胞上大量表达（Hamming 等人，2004 年）)，并且假设病毒颗粒与该受体相互作用导致 SARS-CoV-2/ACE2 复合物的内吞作用以及随后的肺炎和局部促炎、促血栓形成反应。这种内皮损伤类似于与 T 细胞介导的实体器官移植排斥反应相关的内皮炎（Ackermann, Mentzer 等人，2020 年；Varga 等人，2020 年），并且与肺泡毛细血管和毛细血管后小静脉血栓形成有关范围比其他病毒性肺炎（例如 H1N1 肺炎）大 9 倍（Ackermann、Verleden 等人，2020 年；图 2 ）)。在 COVID-19 肺炎的疾病过程早期也可见活跃的新血管形成，尤其是套叠（Ackermann, Verleden, et al., 2020）。一名死于2019年冠状病毒疾病的78岁男性患者 (COVID‐19) 的肺泡间隔显示肺泡壁轻微扩张和肺泡毛细血管内多发性纤维蛋白性微血栓（箭头）。比例尺：50 μm。使用各种成像方法，包括来自双能计算机断层扫描 (CT) 成像和正电子发射断层扫描/单光子发射计算机断层扫描 (PET/SPECT) 成像的碘图，不同的小组已经证实广泛的肺灌注不足同时存在有和没有放射学上可见的血栓（Grillet 等人，2020 年；Patel 等人，2020 年；Ramos 等人，2021 年；Ridge 等人，2020 年；Santamarina、Boisier 等人，2020 年；Santamarina、Boisier Riscal、 et al., 2020），后者假设反映血管炎症或血管张力的改变（Busana et al., 2021)。灌注减少的区域在其他方面表现出接近正常的肺实质和空气空间。还有证据表明，肺血容量重新分布到磨玻璃样混浊区域，有可能加剧分流（Si-Mohamed 等人，2020 年）。这些发现与COVID-19 肺炎中除静脉混合物（Chiumello 等人，2020 年）之外的通气比（Chiumello 等人，2020 年；Patel 等人，2020 年）测量的死腔增加的临床证据相吻合。根据这些成像研究和已知的SARS‐CoV‐2感染引起的内皮功能障碍，通气-灌注(V˙/Q˙)不匹配的原因之一，因此COVID‐19肺炎低氧血症被假设为失去正常的缺氧性肺血管收缩（HPV）反应（Gattinoi，Chiumello，Caironi等人，2020；Ramos等人，2021），除了由于闭塞性血栓导致的血液物理重新分布之外。包括肺栓塞在内的大血管并发症在严重的 SARS-CoV-2 感染中也很常见（Helms 等人，2020 年），并且可能源于与广泛免疫血栓形成一致的下肢来源或原位肺血栓形成（Loo 等人，2021 年）。在其他病因的 ARDS 中，根据柏林定义 (Ranieri et al.,2012)，使用动脉血氧分压/吸入氧分数 (PaO2/FI,O2) 比值评价疾病的严重程度，与肺水肿量和非充气肺组织量成正比 (Caironi et al.,2015)。PaO2/FI、O2比值与非充气肺组织数量之间的这种反比关系是 ARDS 的标志，由于这种反比关系很强，因此可以根据肺 CT 获得的塌陷组织数量估计分流分数，从而估计PaO2/FI、O2比值（Reske等人，2013）。这种关系的含义是，病情逐渐加重与可用于通气的肺容量逐渐减小（“婴儿肺”）以及萎陷的肺量逐渐增大相关，但也可能与肺复张相关（Gattinoni等人，2006）。这两个特征支持了广泛接受的使用较低潮气量通气（保护婴儿肺）和逐渐升高 PEEP 量（根据PEEP/FI、O2表）的建议，以保持肺不张但可能恢复的肺开放。尽管其潜在机制仍存在一些不确定性，但在COVID‐19早期观察到的低氧血症是由肺灌注失调（通过血管紧张素 II 代谢改变、血管炎症、缺氧性肺血管收缩丧失）之间更复杂的相互作用所致，新生血管生成和免疫血栓形成 (Ackermann,Verleden et al.,2020；Busana et al.,2021；Habashi et al.,2021；Sherren et al.,2020)。随着疾病进展，通过连续 CT 和尸检证实，观察到与典型 ARDS 一致的变化。因此，提出了COVID‐19肺炎的两种不同表型：“L型”，与低弹性、V/Q比值、肺重量和可复张性相关，“H型”，与高弹性、右向左分流、肺重量和可复张性相关 (Gattinoni,Chiumello,Caironi et al.,2020)。在基础病理生理学方面，L型与早期外周疾病过程相关，其中缺氧由灌注缺陷和死腔增加介导，而 H 型是指与典型 ARDS 一致的病理生理学。这种区分必须谨慎进行，因为很明显，一些患者会表现出两种类型的特征，一些患者会在类型之间转换，一些患者会在整个疾病过程中保持一种或另一种。了解任何特定患者的特定基础病理生理学对于适当选择机械通气设置至关重要，无论是为了优化气体交换还是防止对已经损伤的肺的进一步损伤。由于L型疾病中的主要血管现象，气体交换的改变（静脉混合和死腔通气导致低氧血症和高碳酸血症）可能发生在肺容量接近正常的情况下（Gattinoni，Chiumello，Rossi，et al.，2020；Gattinoi，Coppola，et al.2020；Gattenoni，Meissner，et al.1020；Gattoni et al.neneneba 2021年）。在这种情况下，气体交换（主要是低氧血症）变化的严重程度与相对保存的肺容量以及呼吸系统的顺应性之间完全分离（Chiumello等人，2020）。最终，一些COVID‐19肺炎患者发生不可逆的肺纤维化 (George et al.,2020；Mo et al.,2020)，这也见于 ARDS 晚期 (Masclans et al.,2011)。该表型表现为限制性肺病理学，肺复张 (PLR) 可能性极小，与脱离机械通气困难和预后不良相关，在某些情况下需要肺移植 (Bharat et al.,2020)。上述考虑对于COVID‐19继发低氧性呼吸衰竭患者的适当管理至关重要（Habashi等人，2021；Robba等人，2020）。这种管理需要在基于低氧血症严重程度选择低潮气量和基于PaO2/FI、O2比值选择 PEEP 的概念之间转换 (Marini&Gattinoni，2020)，并需要对患者进行更全面的评估，首先要了解症状的持续时间，放射学特征（尤其是CT）和肺力学评估，最好是在PEEP 为5 cmH2O时（Caironi等，2015；Chiumello等，2020）。通常，ARDS 患者使用 6 ml/kg 预测体重 (PBW) 的潮气量，因为与输送更大的潮气量相比，它可以增加存活率和没有通气的天数 (ARDSnet, 2000). 鉴于上述氧合严重程度与肺容积之间的分离，6 ml/kg PBW 的潮气量可能不适用于疾病过程每个阶段的每位患者。最近的研究表明，根据驱动压值（DP；测量为平台压减去 PEEP 或潮气量除以顺应性）选择总容积是根据肺顺应性个性化总容积的更好方法，因此肺容量，从而使潮气量适应疾病的不同表型，目的是将肺应变维持在一个狭窄的范围内（Amato 等人，2015 年；Costa 等人，2021 年；Goligher 等人，2021 年）。实际上，接受受控机械通气的患者的第一种方法应该是选择反映驱动压力阈值的潮气量而不是基于 PBW，或者设置最低驱动压力（在压力控制中）以实现任何初始潮气量体积为 8 ml/kg PBW。如果驱动压力 < 14 cmH 2 O（Tsolaki 等人，2021 年），则可以维持相关的潮气量。然而，在顺应性降低的患者中，驱动压可能远高于 14 cmH 2 O，在这种情况下，需要降低潮气量，直到达到目标驱动压 (Marini & Gattinoni, 2020 )。这种基于获得 < 14 cmH 2 O 的驱动压力来选择总体积的方法可确保避免顺应性良好的患者出现通气不足，以及肺容量较小和肺顺应性较低的患者过度应变。机械呼吸机每分钟输送到呼吸系统的总能量可以通过结合潮气量、PEEP、平台和峰值吸气压力以及呼吸频率来计算，所有这些都用于确定机械功率。可以使用机械功率公式（Giosa 等人， 2019 年）或计算潮气量减少和呼吸频率增加之间的权衡，以达到去除足量二氧化碳所需的给定分钟通气量4DPRR（4 × 驱动压力 + 呼吸频率）的简化实用公式（Costa 等人，2021 年）)。使用此公式，可以选择最合适的总体积（基于驱动压力）和呼吸频率，从而使 4DPRR 的总值尽可能低（Costa 等人，2021 年）。考虑到低氧血症和解剖分流分数之间的分离，COVID-19 中 PEEP 的选择很复杂，这通常反映了非通气肺组织的数量（Chiumello 等人，2020 年）。仅根据肺顺应性保留的患者的低氧血症严重程度选择高 PEEP 会增加静态应力和应变，改变肺灌注和血液动力学，最终增加机械功率的静态成分并导致容积伤（Güldner 等人，2016 年） )。评估不同水平 PEEP 效果的最佳方法是通过 CT 扫描测量 PLR，或者更简单地说，在床边使用单次呼吸复张与通气比（R/I 比）。该比率的计算方法是，PEEP 从 15 到 5 cmH 2 O（或气道开放压力）突然释放时复张的肺容积顺应性除以 PEEP 为 5 cmH 2 O（或气道开放压力）时的顺应性.。R/I 比率 > 0.5 表明肺复张性更高，这些患者可能受益于更高水平的 PEEP（Chen 等人，2020 年）。在 COVID-19 中，可复张性变化很大（Beloncle 等人，2020) 并且似乎主要取决于从症状到进入重症监护病房或插管的延迟，以及机械通气之前在医院接受的治疗。重要的是要强调增加 PEEP 后氧合作用的改善并不一定表明可复张性。胸腔内正压与氧合有着复杂的关系。通过降低肺泡毛细血管跨壁压，它可以损害肺灌注 (Versprille, 1987 )，甚至将其重新分配到非通气区域 (Cronin et al., 2020 )，但通过增加肺容量，它还可以增加通过肺泡外肺泡的流量血管，另外，通过抑制心输出量减少分流分数（Dantzker 等人，1980 年）)。 因此，许多患者对 PEEP 增加的反应可能是氧合改善，但死腔通气恶化、呼吸系统顺应性降低和驱动压升高（Grieco 等人，2020 年）。只有考虑到所有这些变化，才有可能确定个别患者是否需要更高或更低的 PEEP 设置。在决定使用复张策略 (RM) 时，确定 PLR 再次至关重要。低 PLR 患者的肺复张操作和高 PEEP 可能导致已经打开的肺区域过度扩张，增加动态应变、容积伤和气压伤，这是由于压力上升（发生机械力放大的肺区域）的影响，这可占肺实质的 14-23% (Cressoni et al., 2014 )。在这些患者中，最有效的策略是使用 5-8 cmH 2 O 的 PEEP，避免 RM 并尽早采用俯卧位，最好是在插管的前 24 小时内（Guerin 等人，2013 年；Langer 等人，2021 年；Mathews 等人，2021 年；Shelhamer 等人，2021 年；韦斯等人，2021 年；Zarantonello 等人，2020 年）。相反，在 PLR 高的患者中，PEEP > 10 cmH 2 O（但可能≤ 15–18 cmH 2 O）可导致新肺泡单位开放，减少动态应变并增加复张容积。在这些患者中，较高的 PEEP 可能会改善肺的均匀性。在这两种情况下，实现肺部均匀性和保护性通气以及优化V˙/Q˙匹配的最有效方法是使用俯卧位（Beitler等人，2014；Gattinoni等人，2003；Munshi等人，2017；Weiss等人，2021）。俯卧位可有效改善 ARDS 患者和 COVID-19 患者的气体交换（Guérin 等人，2020 年；Scaramuzzo 等人，2021 年）)，其他研究正在进行中，以确定其降低死亡率的能力。在 COVID-19 大流行期间，俯卧位的使用已扩展到未插管但正在接受无创机械支持或仅接受高流量鼻导管氧合的患者。清醒的俯卧位改善了气体交换，但对预防插管、改善结果或改变疾病轨迹的最终影响尚不清楚（Coppo 等人，2020 年；Ferrando 等人，2020 年）。严重低氧血症与通气增加有关（Weil 等人，1970 年），但它与呼吸困难症状的相关性充其量是中等的，其他因素，如高碳酸血症和机械通气受限，根据公认的观点表现出更强的关系生理学原理 (Manning & Schwartzstein, 1995 )。在严重的 SARS-CoV-2 感染中，一部分患者可以耐受危及生命的低氧血症，而没有明显的痛苦或空气饥饿（Tobin 等人，2020 年）). 提出了几种机制来解释这种现象。在早期感染中观察到肺实质和呼吸系统顺应性相对缺乏变化，这可能会推翻重度 V/Q 不匹配导致的低氧血症所预期的呼吸困难反应 (Couzin‐Frankel，2020)。SARS-CoV-2 感染的神经系统表现很常见，尤其是嗅觉丧失，呼吸控制中心的直接损伤可能代表病毒引起的脑干炎症的进一步影响（Matschke 等人，2020 年）。在 COVID-19 大流行期间，很明显，其他严重低氧性呼吸衰竭患者群体在自主呼吸时出现气压伤、纵隔气肿和皮下气肿，通常在没有任何额外气道正压的情况下。这种在自主呼吸过程中引起的气压伤被命名为患者自身造成的肺损伤 (P-SILI)（Cruces 等人，2020 年；Yoshida 等人，2017 年），以反映这样一个事实，即经常过度吸气（例如，> 15 cmH 2 O)（Esnault 等人，2020 年；Roesthuis 等人，2021 年)，即使在没有高压通气的情况下，也会导致严重的肺损伤和肺部疾病的进展。鉴于这些 COVID-19 患者发生 P-SILI 的风险很高，因此在无创和有创通气期间监测吸气努力非常重要。在无创通气期间监测吸气努力更具挑战性，它依赖于总容积的记录、超声测量的膈肌偏移或吸气肌激活的迹象。然而，最准确的吸气努力测量是通过插入食管球囊导管获得的，尽管存在一些实际困难，但可以记录食管压力的波动（Tonelli 等人，2020 年）。食管压力（或增量）的波动反映了复数压力的变化，因此可以指示给定的吸气努力是否过度并可能导致 P-SILI。该策略可有效监测呼吸努力和预测无创机械通气失败（Tonelli 等人，2020 年）。在有创通气的患者中，可以测量 P0.1（吸气前 100 毫秒内产生的气道压力），它反映吸气驱动，并计算闭塞压力（DP occ，这是差异在呼气封堵操作期间获得的最大气道负压与 PEEP 值之间）。最近在一项研究中显示了这些测量的重要性，其中62.5%的高P0.1（>4 cmH2O）和DPocc（<−15 cmH2O）患者呼吸衰竭复发，而低P0.1和DPocd患者无一复发（Esnault等人，2020）。将 DP occ乘以 0.75 可以估计呼吸肌压力 (P肌肉= − 0.75 × D Pocc) 和动态跨肺压 (DPL = DP – ⅔DP occ )。作为一般指南，建议如果估计的P musc > 13-15 cmH2O或DPL≥16 cmH2O，应使用食管压力更仔细地监测经肺压力，或应改变镇静和通气策略，以减少肺应激和应变 (Bertoni et al.,2020)。COVID‐19肺炎是一种不同于经典 ARDS 的病理生理实体，需要不同的通气管理（图3）。在早期 L 型疾病中，低氧血症主要由死腔增加和 V/Q 不匹配支持，与健康肺容量无关。因此，不应严格限制潮气量，但只要驱动压力受到限制，潮气量应更自由。同样，不应根据低氧血症滴定 PEEP 水平，但应考虑肺复张的可能性，如果气腔疾病极少，则不一定较高。自主呼吸和通气患者的俯卧位通常均有益，应早期考虑。图3：重症监护室中与严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS‐CoV‐2) 感染相关的病理生理学特征和2019年重症冠状病毒疾病 (COVID‐19) 患者机械通气的拟定管理的示意图总结。该图显示了可导致低氧血症的主要已知病理生理机制，成对 CT 图像（顶行）和碘灌注图（底行）指示了主要时相。最初，低氧血症与分流（箭头）和死腔通气（星号）增加相关，肺实质病变极轻微，存在呼吸机诱导肺损伤的风险。由于水肿和肺不张，肺气量可随时间减少，俯卧位或较高 PEEP 时可逆转。最终，致密实变和/或纤维化可使该疾病对俯卧位和PEEP（低PLR）的反应较差。还存在大血栓形成，肺栓塞引起大面积灌注减少或缺失。Cronin JN, Camporota L, Formenti F. Mechanical ventilation in COVID-19: A physiological perspective. Exp Physiol. 2022 Jul;107(7):683-693. doi: 10.1113/EP089400. Epub 2021 Sep 27. PMID: 34541721; PMCID: PMC8667647.
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