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2021 年 12 月 21 日 FDA 紧急授权（EUA）批准 Paxlovid 用于治疗非住院成人及儿童（≥ 12 岁及体重 ≥ 40 kg ）伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新冠. Paxlovid 应在诊断和症状出现后五天内尽快开始使用。 高风险因素包括老年（60 岁及以上）、肥胖、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病、神经发育性疾病、癌症、血液、免疫抑制性疾病或免疫抑制治疗等。 2022 年 2 月 11 日, 中国药监局（NMPA）按照药品特别审批程序，附条件批准 Paxlovid 进口注册，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新冠患者。
后者是 CYP3A4 代谢酶的抑制剂，减缓奈玛特韦的代谢而提高其体内暴露水平；前者作为主要活性成分是 SARS-CoV-2-3CL 蛋白酶（3C-like protease，也被称为 3CL 或 Mpro）抑制剂。 新冠病毒在体内复制时，需要先合成一大段氨基酸片段，然后依靠包括 Mpro 内的病毒蛋白酶把这个大片段切割成一个个功能性蛋白。而奈玛特韦可以抑制 Mpro 蛋白酶，使病毒不能获得功能性蛋白，进而导致无法进行下一步的病毒复制。
▲原图来自网络，笔者修改及翻译 美国国立卫生研究院（NIH）和感染学会 IDSA 将新冠疾病严重程度分为以下几种： 无症状：阳性但没有症状 轻度疾病：有各种体征和症状（例如发烧、咳嗽、喉咙痛、不适、头痛、肌肉疼痛、恶心、呕吐、腹泻、味觉和嗅觉丧失）但没有呼吸急促、呼吸困难或胸部影像学异常。 中度疾病：临床评估或影像学证实患有下呼吸道疾病，并且血氧饱和度 (SpO2) ≥ 94% 重度疾病：出现呼吸困难（SpO2 <94%）, 动脉氧分压与吸入氧分压 (PaO2/FiO2) <300 mmHg, 呼吸频率 RR>30 次/分钟, 缺氧或影像学显示 24-48 小时内肺部受累超过 50%。 危重症：出现呼吸衰竭、休克或多器官功能障碍。 大多数轻度至中度人群不需要住院治疗，居家隔离接受支持性治疗缓解症状，如果他们有进展为严重疾病的高风险，在没有禁忌症的情况下建议服用 Paxlovid。鉴于潜在的合并症，一些中度疾病患者可能需要住院治疗。重度疾病入院治疗一般在普通或降级（step down）过渡病房。危重症一般在 ICU 病房。
▲原图来自网络，笔者修改及翻译 本文分析和总结了目前已知主要临床试验和真实世界实际使用的相同及不同点。 笔者将强调该药物被紧急授予的 EPIC-HR 临床试验 (Delta 期间高风险未接种疫苗的非住院患者）和真实世界中接受治疗人群 (包括已接种疫苗或感染奥密克戎及其亚变异株）的预期效果。 EPIC-HR 是一项随机双盲、安慰剂对照的 2/3 期临床研究 ，旨在评估 Paxlovid 在非住院以及具有一种或多种进展为重症疾病风险因素的成年人中的疗效和安全性。 研究共纳入 2246 名受试者，随机分组接受 Paxlovid 或安慰剂治疗（每日 2 次，5 日）。研究是发生在未接种疫苗人群中且 Delta 变异株占主导地位的时期。 安慰剂住院率为 6.31%, 治疗组减少到 0.77%。这个差异等同于治疗 18 个人 (NNT) 以防止一次住院。与安慰剂相比，在症状出现 3 天内接受治疗的患者相关住院或死亡的风险降低了 89% (p<0.001), 在症状出现 5 天内接受治疗的患者降低了 88% (p<0.001)。 在次要终点分析中，对 499 例患者评估了基线和第 5 天的病毒载量。与安慰剂相比，Paxlovid 将病毒载量降低了约 10 倍。这些结果是全球紧急授权背后的主要驱动力. 在 EPIC-HR 血清阳性人群中（占总队列的 52%）, 住院率较低（1.5% 安慰剂组 vs 0.2% 治疗组), NNT 为 75（95% CI 41 -441），这与血清反应阴性人群 (NNT = 10) 形成鲜明对比。 Paxlovid 和安慰剂出现的不良事件是相似的（23% vs. 24%），其中大多数是轻度的。Paxlovid 比安慰剂组更频繁地发生味觉障碍（5.6% vs. 0.3%）和腹泻（3.1% vs.1.6%） 与安慰剂相比，在服用 Paxlovid 的患者中甚至观察到更少的严重不良事件（1.6% vs. 6.6%）和因不良事件而停止药物（2.1% vs. 4.2%）。 EPIC-SR 是一项随机双盲、安慰剂对照的 2/3 期临床研究，旨在评估 Paxlovid 在未接种疫苗的无高风险因素成年人以及具有一种或多种进展为重症疾病风险因素的已接种疫苗成年人的疗效和安全性 。 研究是发生在 Delta 变异株占主导地位的时期, 需纳入 1153 名未住院的受试者，随机分组接受 Paxlovid 和安慰剂治疗（每日 2 次，5 日）。 对截止时间入组的 854 名患者的分析显示，住院或死亡相对风险降低 51% (治疗组: 5/576；安慰剂: 10/569，p<0.051 )。 Paxlovid 治疗组虽然有降低风险的效果，但均未能显示出统计学意义，有效性大概率也许是偶然。 对 721 名至少有一个进展为重度新冠风险因素的已接种疫苗成人的亚组分析显示，住院或死亡的相对风险降低了 57% (治疗组: 3/361；安慰剂: 7/360, RR 0.43, 95% CI 0.11 to 1.64), 不具有统计学意义。 与 EPIC-HR 结果相似，Paxlovid 将病毒载量降低了约 10 倍。目前这些初步数据终结于新闻稿，针对普通群体的 EPIC－SR 临床，最终已失败告终。 这项观察性、回顾性队列研究评估以 Omicron 奥密克戎感染为主的 Paxlovid 临床效果。研究人员从以色列 Clalit Health Services (CHS) 医疗保健的电子病历中获得的数据。该组织覆盖了以色列约 52% 的人口和近三分之二老年人。 研究日期为 2022 年 1 月 9 日至 2022 年 3 月 31 日。研究人群包括所有年龄在 40 岁或以上、已确诊 SARS-CoV-2 感染、被评估为进展为严重疾病的高风险非住院人群。大约 80% 的人有先前的免疫力（已接种疫苗、先前感染或两者兼有）。 ≥65 岁的 42,821 名患者中，治疗组住院的可能性较小（14.7 例/100,000 人日），而未接受治疗的 766 名患者为 58.9 例/100,000 人日（HR 0.27, 95% CI 0.15-0.49）。无论患者以前的免疫情况如何，都是有临床获益的。 40-64 岁的 66,433 名患者中，与未治疗的相比，Paxlovid 治疗组没有观察到降低住院的益处（15.2 例/100,000 人日 vs. 15.8 例/10,000 人日；HR 0.74, 95% CI，0.35-1.58）。
近期发表在《柳叶刀》的一项回顾性队列研究中，港大的学者分析了在奥密克戎 BA.2 亚变体流行期间（2022 年 2 月 26 日至 4 月 26 日），无需氧气治疗的住院患者使用 Paxlovid 后的临床和病毒学结果。 在排除和倾向评分匹配后，研究纳入了 890 名 Paxlovid 接受者（10.5%≥2 针疫苗接种率）和 890 名匹配的对照（9% 疫苗接种率）。由于香港的所有公立医院均由医院管理局管理，因此根据同一套标准治疗方案，作者将治疗暴露期定义为入院 2 天内服用 Paxlovid，以减轻治疗开始和入院之间潜在的不朽时间偏差。 主要结局是全因死亡率，次要结局包括疾病进展的复合结局（全因死亡率、开始有创机械通气 [IMV]、入住重症监护病房 [ICU] 或需要氧疗）和以及达到低病毒负荷的时间（RT-PCR 循环阈值 ≥30）。 平均 41.3 天的随访中, Paxlovid 组每 1 万人每日全因致死率 10.28 次，而对照组是 26.47 次 (HR 0·34 [0·23–0·50], p<0·0001)。 Paxlovid 接受者还具有较低的复合疾病进展风险 ( 0·57 [0·45–0·72], p<0·0001) 和需氧治疗 ( 0·73 [0·54–0·97] , p = 0·032)。 与对照组相比， Paxlovid 接受者达到低病毒负荷的时间明显短于匹配的对照（1·38 [1·07–1·79]，p = 0·013）。未发现 IMV 启动和 ICU 入院方面的显着差异。
国内目前 12 月主要流行奥密克戎 BA.5.2 和 BF.7，因此香港早期的奥密克戎 BA.2 的临床数据具有一定的参考性。
虽然在奥密克戎期间, 多个真实世界观察性研究试图确认已接种疫苗高风险人群使用 Paxlovid 预防住院或死亡的益处。 这些研究设计会存在一些 偏差（例如，不朽的时间偏差，因适应症、疫苗、先前感染状态在内的混杂变量)。基于 FDA 药物批准的规则, 需要 3 期临床研究来验证. 肾功能不全患者 奈玛特韦目前是 150 毫克片剂, 对于轻度肾损伤患者（eGFR ≥ 60 至 <90 mL/min）无需调整剂量。在中度肾损伤患者（eGFR ≥ 30 至 <60 mL/min）中，应将剂量减少至 150 mg/100 mg (一片奈玛特韦/一片利托那韦)，每天两次, 持续 5 天。 III 期临床试验 EPIC-HR 中排除了重度肾损伤包括血液透析的终末期肾病患者（eGFR<30 mL/min），由于缺乏此类特殊人群的临床数据，美国 FDA 的 EUA 不建议使用。 临床研究相关的浓度阈值为 181 nM (292 ng/ml), 因此, 在 EPIC-HR 试验中选择奈玛特韦 300 mg 剂量维持高于此的谷浓度。奈玛特韦分子质量为 499.5D，约有 35% 通过肾脏被排出体外, 70% 的蛋白质结合, 它很有可能随着肾功能下降积累在体内. 在一项针对 8 名严重肾功能不全患者（eGFR <30, 未进行透析）案例系列，单剂量奈玛特韦 (100 mg) 24 小时的平均浓度为 694.2 ng/ml, 超过所需 292 ng/ml 的两倍。 根据奈玛特韦已知的分子大小、蛋白结合和分布体积，血液透析将清除临床上微不足道的 量, 它 的安全性良好。几乎没有严重的不良反应, 动物数据未显示剂量依赖性毒性。对于 eGFR <30 患者，Hiremath 团队提倡以下调整方案：
2022 年十月来自德国的团队在 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 期刊上报道 ESRD 患者包括血液透析使用 Paxlovid 的药代动力学 PK 数据。 4 名接受间歇性血液透析的 ESRD 患者均服用低剂量每天两次，共五天。奈玛特韦峰浓度范围为 4,563 至 7,898 ng/mL，血液透析后下降。结果显示奈玛特韦 Cmax 较肾功能正常患者高 4 倍，仍处于 ESRD 患者的安全范围内，且疗程结束后体内药物没有蓄积。 以上的两项数据是基于小样本，需要更多或高质量的研究证实有效性和安全性。药代动力学受限于固定采样时间点， 也至于无法计算浓度时间下的面积曲线 (AUC)、提取率和筛分系数。因此，Paxlovid 在严重肾功能不全患者的剂量，目前还是一个谜！ 妊娠期 尚无妊娠期间使用 Paxlovid 的数据，因而不了解药物相关不良结局的风险；EUA 建议只有母亲的潜在获益大于对胎儿的潜在风险时，考虑在妊娠期间使用。 在大鼠或兔胚胎-胎仔发育毒性研究中检测的任何剂量水平下，奈玛特韦对胎仔形态或胚胎-胎仔存活率无相关影响。利托那韦在 HIV 患者中的大量数据证实妊娠早期暴露后未观察到总体致畸风险增加。 孕妇的免疫反应减弱， 容易受到感染，研究表明她们更有可能出现严重症状并需要住院治疗。 今年 11 月 JAMA 期刊发表了约翰美国霍普金斯大学研究人员对 47 名患有轻度或中度 COVID-19 的孕妇进行了一系列病例分析的报告。从 12 月 22 日起在约翰霍普金斯卫生系统接受尼玛瑞韦-利托那韦 (Paxlovid) 治疗的患者，2021 年至 2022 年 8 月 20 日。中位患者年龄为 34 岁。 16 名患者 (34.0%) 完成了基础疫苗接种，24 名 (51.1%) 接种了加强针。30 名接受 Paxlovid 治疗的患者 (63.8%) 患有一种以上基础疾病。 这些女性在 COVID-19 症状出现后平均 1 天内服用了 Paxlovid。两名患者 (4.3%) 没有因不良反应而停止使用。 47 例患者中，25 例（53.2%）在 Paxlovid 治疗后分娩，其中 12 例（48.0%）进行了剖宫产分娩，其中 9 例已按计划分娩且与治疗无关。两名女性 (4.3%) 因合并症相关病症住院。 在该病例系列中，接受过 Paxlovid 的孕妇对治疗的耐受性良好，尽管剖宫产率有点高。 影响孕妇或婴儿的严重不良反应没有增加。这些结果跟康涅狄格大学的另一项描述性研究中相似，接受 Paxlovid 孕妇有了症状改善，并且没有不良妊娠结局。 美国研究显示，孕妇的 Paxlovid 处方直到 2022 年 5 月才开始，并在 2022 年 6 月增加，79% 的处方来自产科医生，这可能反映了妇产科医生在诊所治疗孕妇时起到了关键的作用。 哺乳期 目前尚无哺乳期的数据，利托那韦存在于母乳中，尚不清楚奈玛特韦是否会分泌至乳汁中，母体感染不是母乳喂养的禁忌症。 根据 EUA 说明书和美国妇产科医师学会，在治疗期间进行母乳喂养的决定应考虑婴儿接触的风险、母乳喂养对婴儿的益处以及治疗对母亲的益处。 目前的证据表明母乳不是 COVID-19 感染的来源， 2022 一月份的一项研究通过逆转录聚合酶链反应（285 个样本）和病毒培养（160 个样本） 分析了 110 名哺乳期妇女的母乳，结果显示任何培养物中均未检测到传染性病毒，也没有可检测到传染性标志物 sgRNA, 因此，疑似或确诊的母亲不被视为母乳喂养婴儿的禁忌症。 但是，哺乳期妈妈应采取一切预防措施，避免将病毒传播给婴儿（例如手部卫生、戴口罩、使用吸奶器获取乳汁），告知她们如何最大程度地降低传播风险。  References： 1. FDA. Coronavirus (COVID-19) update: FDA Authorizes first oral antiviral for treatment of COVID-19, 2021. 2. Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, et al. Oral Nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults with Covid-19.N Engl J Med. 2022;386:1397–408. 3. Pfizer Inc. Pfizer Announces additional phase 2/3 study results confirming robust efficacy of novel COVID-19 oral antiviral treatment candidate in reducing risk of hospitalization or death | pfizer, 2021。 4. Najjar-Debbiny R, Gronich N, Weber G, et al. Effectiveness of Paxlovid in reducing severe COVID-19 and mortality in high risk patients. Clin Infect Dis. 2022:ciac443. 5. Arbel R, Wolff Sagy Y, Hoshen M, et al. Nirmatrelvir use and severe Covid-19 outcomes during the omicron surge. N Engl J Med Overseas Ed. 2022;387:790–8. 6. Hiremath S, McGuinty M, Argyropoulos C, et al. Prescribing nirmatrelvir/ritonavir for COVID-19 in advanced CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2022; 17:1247–1250. 7. Lingscheid T, Kinzig M, Krüger A, et al. Pharmacokinetics of Nirmatrelvir and Ritonavir in COVID-19 Patients with End-Stage Renal Disease on Intermittent Hemodialysis. Antimicrob Agents Chemother. 2022 Nov 15;66(11):e0122922. 8. Wong CKH, Au ICH, Lau KTK, Lau EHY, Cowling BJ, Leung GM. Real-world effectiveness of early molnupiravir or nirmatrelvir-ritonavir in hospitalised patients with COVID-19 without supplemental oxygen requirement on admission during Hong Kong's omicron BA.2 wave: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2022 Dec;22(12):1681-1693. |
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