次要结局就可以忽略？大错特错！

一项临床研究应该有主要结局，通常还有次要结局。如果预先设定的次要结局指标也提示获益，可支持该项临床试验的积极结果。相反地，如果没有提示获益，势必会降低研究结果的可信性。

新英格兰医学杂志刊出的一篇综述《The Primary Outcome Is Positive — Is That Good Enough?》中[1]，作者认为当临床试验的主要结局阳性时，还应当考虑11个问题。（表1）

表1. 主要结局阳性时应当考虑的问题

今天，我们探讨一下“次要结局是否支持研究结论？”。

一、什么是主要结局和次要结局？

主要结局(Primary Outcome)是一项研究主要欲达到的目标或回答的问题。比如药物临床试验中，主要结局可以是降低病死率，提高远期生存率、减少重要的心血管事件或改善生活质量等。通常情况下，主要结局指标只有1个，有时也会选择不同维度、相关性较低的多个指标作为主要结局指标。

不同于主要结局，次要结局(Secondary Outcome)可以为治疗的效果提供额外的证据，但是次要结局的分析结果只能被认为是支持性或探索性的结果。次要结局指标可以是多个，但次要结局指标也不宜过多，以达到试验目的即可。

举个例子，在一项评价麻疹疫苗的临床试验中，将麻疹发病率定为主要结局指标，而将麻疹抗体阳转率和平均抗体滴度定为次要结局指标。

二、阴性的次要结局可以忽略吗？

新英格兰医学杂志发表的一项3期药物临床试验——SAINT-I[2]，探讨了某新药（代号NXY-059）是否可以改善急性缺血性卒中患者的预后，研究者使用改良Rankin量表评分作为主要结局指标。对1699例患者的数据分析后发现，NXY-059较安慰剂显著改善了患者Rankin量表评分的总体分布（OR=1.20, 95%CI: 1.01-1.42, P<0.05）（图1），但是并未观察到NXY-059改善了次要结局——神经功能（NIHSS评分和Barthel指数）。

尽管该项研究主要结局指标出现了“积极结果”，但是次要结局指标证据的缺乏降低了对该研究结果的可信性，而这种质疑在后续的SAINT-Ⅱ临床试验中进一步得到了印证。

SAINT-Ⅱ[3]扩大了研究人群（3306人），采用和SAINT- I相同的试验设计，然而并没有发现NXY-059能够改善急性缺血性卒中患者的预后（图1），同样没有观察到次要结局的获益。

图1. 主要结局指标比较

三、次要结局可以提示重要临床价值

新英格兰医学杂志发表了一项有关恩格列净(Empagliflozin)上市后的心血管安全性试验(EMPA-REG OUTCOME)[4]，该研究在全球42个国家纳入超过7000名心血管事件风险较高的2型糖尿病患者，主要结局指标为复合终点，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中。

结果显示，治疗心血管事件风险较高的2型糖尿病患者时，在标准治疗方案基础上追加恩格列净可降低主要结局发生风险14% (P=0.04)。其中在降低非致死性心梗、非致死性脑卒中发生风险方面的差异无统计学意义(P>0.05)。但恩格列净降低了38%的心血管死亡(P<0.001)，并减少了32%的全死因死亡（P<0.001）及35%的因心衰引起的住院( P=0.002)。（表1）

表1 心血管主要结局和次要结局

*例/1000人年

#主要结局包括心血管死亡、非致死性心梗或非致死性脑卒中

因此，尽管该研究的主要结局指标显示出积极作用，但是恩格列净的重要疗效却是在次要结局指标中观察到的。

次要结局并不“次要”，能够正确看待次要结局，将更有助于我们更加全面客观地探索和评价药物的临床价值。

参考文献

1. N Engl J Med. 2016;375:971-9.

2. N Engl J Med. 2006;354:588-600.

3. N Engl J Med 2007;357:562-71.

4. N Engl J Med 2015;373:2117-28.