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复方黄黛片的化合物主要是雄黄，也就是砷剂，砷剂可以治愈白血病的一个亚型，也就是急性早幼粒细胞白血病，这个疾病是一个孤儿病，因为全国白血病患者每年新发人数也不多，符合APL的患者大约1万人左右。 提到砷剂治疗APL，最早可以追溯到哈医大用亚砷酸注射液治疗APL，就是注射液的剂型，后来双鹭用了冻干粉针的剂型，也就是注射用三氧化二砷，更加稳定，在2008年左右进入了这个市场，共同跟哈医大分享这个市场，后来哈医大作为一个校办企业，其生产管理发生了问题，双鹭药业在那一年市场份额就扩大了很多，但是治疗费用都很低，大概是一针100多块，一天打一针，一个月的费用大概是3k-4k，一年的疗程费用是1万，最长可以打两年，所以面对每年新发1万的患者人数，注射用砷剂的这个产品市场规模也不大，两个企业加起来也就1个多亿。 这个药很早就是医保目录用药了，在2012、2013年的时候当时陈竺任部长的时候，白血病纳入了大病医保，所以APL领域的用药报销更加方便了，当时资本市场对三氧化二砷还有非常大的关注度（老一代的医药研究员应该都知道，当时双鹭药业有了三氧化二砷还布局了另一个血液病药物来那度胺）。 江湖之中VS庙堂之上：注射的单方砒霜到口服的复方雄黄 砷剂治疗APL的发明也十分传奇，白血病的发生一个很大诱因是基因突变，比如化学物质，苯，这个APL在中国的发病率当时在东北很高，因为那里重化工业很多，比如大庆油田，这个药是在文革期间发现的，也是非常具有传奇的。 文革期间，东北的白血病患者也很多，但是当时没有什么药可以治疗，有些患者被判得了不治之症就回家了，这个时候患者们往往都会找民间偏方再去治疗，当时文革期间大医院医生下乡还是很普遍的。 1971年哈尔滨医科大学的韩太云药师下乡的时候发现了医院原先放弃治疗的晚期癌症病人居然还在存活 ,出于好奇，他从患者口中得知东北林甸县一个公社卫生院的一位民间中医能治癌症，能让大肠癌、肝癌和食道癌等患者“起死回生”，于是他把这个偏方拿过来，这个偏方是一个外用的栓剂，韩太云医生把这个配方拆开，发现主要是砒霜（三氧化二砷）、轻粉（氯化亚汞）、蟾酥三个成分，改成肌肉注射, 肌肉注射“713”对有些癌症病人有效，一时风靡当地，但又因其毒性很快停。“713”针对的疾病并不清晰，其有效成分也未确定。 后来黑龙江省卫生局派一名临床医生张廷栋去检查乡村中医所言是否属实，张廷栋医生开始与韩太云医生合作，张廷栋医生发现把轻粉和蟾酥去掉效果反而更好，去掉了“癌灵1号”中的轻粉（可影响肾功出现蛋白尿）和蟾酥（具有升高血压和强心作用，让患者头疼），才形成现在的亚砷酸注射液。 当然在剂量的使用，适应症的探索，制剂配方的发现当时也是有很多故事的，不再赘述了。 江湖之中VS庙堂之上？如果说从乡村郎中的砒霜偏方是一条主线的话，那还有一条主线就是雄黄，只不过这条线来自庙堂之上的中医大夫。 20世纪60年代，北京中医科学院的西苑医院有一个老中医，叫做周霭祥，开始用青黄散（青黛、雄黄）治疗白血病，效果非常好，主要是参照古代医书《景岳全书》、《世医得效方》及《奇效良方》中关于青黄散的记载。后来80年代，沈阳军区医院的老中医黄世林医生采用自拟方（这也是中药的创新），研制出了制以雄黄为君，青黛为臣的复方黄黛片用于急性早幼粒细胞白血病，效果也非常好。 后来北大人民医院做了一个两者头对头的III期临床对比试验，在临床上证明了这两种药物的疗效都是非常好的，都可以接近100%的治愈APL。北大人民医院黄晓军教授发现复方黄黛片联合 ATRA 方案可作为 APL 患者一线治疗手段。 
再后来上海瑞金的医生们，陈竺团队发现把复方黄黛片的四个组方缺一不开，要比单一用雄黄好的很多，四个组方其实多分子多靶点的作用，发表在顶级期刊《美国国家科学院院刊》(PNAS)。四硫化四砷是本方的“君药”，它直接作用于癌蛋白，通过诱导其降解，从根本上逆转癌细胞的疯长，使其分化成熟。丹参酮和靛玉红作为本方的辅助药物，主要是通过促进癌蛋白的泛素化并加快其降解，进一步促进白血病细胞的分化成熟，抑制癌细胞的细胞周期及分裂增殖来发挥作用。 
复方黄黛片的疗法优秀在哪里呢？主要是患者依从性和节省住院费用，因为直接把砒霜一下子打入人体内，大概是5-10mg，还是很危险的，所以要把5-10mg的砒霜稀释成大输液，外加葡萄糖或其他缓冲液滴注, 使给药变得更加温和，慢慢滴注到患者体内。这个滴注的临床过程大概有3-4小时的时间，然后连续挂28天的时间，一年可能这样挂100多天，自己可以想象半年时间都在医院挂盐水的感觉。这种治疗方式在1979年的时候摸索出来的，可以想象下在1979年中国当时医院的治疗的情景。 而复方黄黛片一天吃三次，每天30小片就可以了，可以从住院到门诊治疗，十分方便，这也是当时80年代那些中医大夫门诊治疗的情景，自己可以想象，十分方便。 相比注射用砷剂，口服药可以大大节省住院费，国内的血液科医院都是三级医院，100多天的住院费用也是非常高昂。 注射用三氧化二砷的商业化战略，国内企业经验不足，没有按照孤儿药的策略去开拓海内外市场 最开始注射用三氧化二砷是没有企业愿意做的，因为是孤儿药，患者少的可怜，市场价值比较低，所以当时哈医大就自己建了工厂自己生产，其实在1999年那个历史情况下，国内企业万万想不到作为孤儿药，三氧化二砷其实是在海外是一个非常大的领域，所以轻易把海外权益转让了。 一个海外的小型公司叫做CTI发现并且引入了这个药，做了小规模40个人的临床试验，通过FDA的特殊通道2年多就上市了，其价格是709美金一支，5000块一支，是国内价格的50倍，全年50万元的费用！ 但是CTI公司其实最终目的是把自己卖给大药企，这个是欧美小企业的套路，所以没进一步开发砷剂，其在美国是二三线疗法，美国医生用这种中国传统疗法的也不多，销售额也就几千万美金，直到后来Teva把这个CTI收购了，重新做临床，扩大样本，当时50个月总生存率达到了99%，2016年11月得到了EMA的认证，变成了1线疗法。所以未来市场空间会非常大，我们看看考虑到欧美患者人数，大概在3k-4k，我们在深度报告里认为未来空间应该有个3-5亿美金。 其实很多人都说复方黄黛片对应的APL人数太少，其实血液瘤领域太多的重磅药物，一句话：人少但是非常贵，好在政策支持以及医保也报销！！！ 伊马替尼治疗CML，是50亿美金的重磅炸弹，依鲁替尼（BTK抑制剂，百济神州的大半估值基础，被艾伯维以210亿美金收购的，一年用药金额90-100万元），未来预期过100亿美金，美罗华和来那度胺也是单价几十万元的重磅药物。 在国内市场，这些药物的定价也很贵，接近10万元一年，伊马替尼和美罗华在国内也是20-30亿元销售的药物。 现在反思下国内哈医大的注射用砷剂，其实一年1万元的费用，对于孤儿药的确是白菜价。。。 其实这些外资明星药物的疗效可没有我们民族的砷剂好呢？砷剂的治愈率是99%，没有一个欧美的血液瘤药物可以这么说，即使是伊马替尼疗效虽然非常好，但是它有耐药啊，很多小分子靶向药物都有耐药，不然怎么会有达沙替尼，但是我们的砷剂作为靶向药物不耐药，复发了继续用，也继续管用。 其实中国的医药工作者是非常优秀的，陈竺和陈赛娟两位院士夫妇，阐述了砷剂的机理，国内为此发明了试剂盒，可以通过PML-RARα融合基因的检测来作为标志物，实现精准治疗。 然后在砷剂的商业化上，我们比老外差了太多太多，海外权益也被别人拿走了。 吸取砷剂商业化的教训，亿帆医药光大传统中医药的价值 其实最开始复方黄黛片的生产企业是安徽天康，但是大股东是做电缆的，尽管有这么个药物，年年亏损，亿帆医药在2015年的时候成功收购了天康，开始了复方黄黛片的销售调整 主要是 灵活定价+大幅扩适应症人数，搭建外资班底的销售团队充分体现了专业的销售实力 第一，定价策略是比较灵活的，采取孤儿药的定价，但是比外资还是低一些 复方黄黛片的费用大概在6万元一年，一般吃2-3年，国内每年新发1万人，所以做到3-5亿的销售额不成问题，今年就可以做到1个亿的销售额（全自费，非医保的情况下，DTP药房卖的前提下），未来不管是国家医保谈判还是大病医保目录对新复方黄黛片都是利好 第二，多做适应症，扩大适应症的人数，目前从1万扩张到3万 复方黄黛片的具备多个适应症的潜力，CML的III期临床快完成了，是南京华威医药和瑞金医院做的，做了这个之后，患者人数增长2-3倍，同时其它适应症也在做 第三，搭建销售队伍，Celgene的销售班底 国内的血液瘤领域专家和医生很少，大概100多名，亿帆医药聘请了Celgene的销售团队，也就是来那度胺原研的销售团队，总共20多人负责血液瘤领域的销售 除此以外，亿帆医药开启了国际化战略和管线战略 复方黄黛片正在准备按照孤儿药向FDA申报，考虑到周期快、成本低，最关键的是疗效非常好，我们认为作为中药通过的概率很高，未来定价和销售上也比现在的注射用砷剂更加便利 此外扩充管线从一个复方黄黛片到全国总代的阿柔比星，收购了国药一心7个血流瘤药物，形成丰富的血液瘤管线进行销售 科普集历史链接： 【广发医药科普集】之一：缩宫素、卡贝缩宫素、缩宫素鼻喷剂傻傻分不清楚 http://note.youdao.com/noteshare?id=aa83b44e64457d5ce620f93e482bf841 广发医药科普集之二：白话人福医药-奥施康定的专利挑战 http://note.youdao.com/noteshare?id=e5d7129a3f6a5c7c186cad57990488f2
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