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美国一直是创新药的超级市场，被FDA批准上市往往相当于拿到了全球通行证。但近年来FDA在创新药的上市审批上日渐趋严，以高标准、高要求将多款创新药被拒之门外。 2022年，有17款新药上市申请（包括补充新药上市申请）收到了FDA发出的完整回复函（CRL），而被拒理由绝大多数集中于对产品有效性和安全性的质疑上，包括临床获益存疑、临床数据单一等问题。 1.Gefapixant 2022年1月24日，默沙东宣布其用于治疗慢性咳嗽的P2X3受体拮抗剂gefapixant新药上市申请(NDA)收到FDA的完整回复函（CRL），在CRL中，FDA要求默沙东提供关于gefapixant疗效评估方面的额外信息。 Gefapixant是一款非麻醉性、口服选择性P2X3受体拮抗剂，最初由Afferent Pharma开发，2016年被默沙东花12.5亿美元买下。 P2X3受体过度活化后与感觉神经元的超敏有关，损伤或感染引发的呼吸道神经元超敏反应可引起过度、持续和频繁地咳嗽，因而拮抗P2X3受体从机制上有可能在不涉及中枢神经系统的情况下治疗慢性咳嗽。 就在FDA拒绝的前几天，Gefapixant已获得了日本卫生部门批准。此外，Gefapixant在欧洲的上市审查时间表因为相同问题而被延长，默沙东计划对其进行“额外的分析”，并在今年上半年再次向FDA提交上市申请。 2.Somatrogon2022年1月25日，辉瑞与其合作伙伴OPKO Health宣布，FDA对其生长激素缺乏症（GHD）药物Somatrogon的新药上市申请发出了一封完整回复函（CRL），但对于被拒原因，两家公司在其公告中并未详细披露。somatrogon是一种长效重组人生长激素，含有人生长激素的天然序列。somatrogon为每周使用一次，主要用于儿童生长激素缺乏症（pGHD）的治疗。 虽被FDA拒，但辉瑞/合作伙伴OPKO Health仍在积极寻求其他国家的批准，目前somatrogon在日本已经获得批准上市，在欧洲也在上市审查中。 3.Oleogel-S10 2022年2月，Amryt公司宣布收到FDA对其用于治疗萎缩性和功能性大疱性表皮松解症(EB)皮肤症状药物Oleogel-S10的新药上市申请（NDA）发出一封完整回复函（CRL），FDA要求Amryt提供更多的临床数据来证明Oleogel-S10的有效性。Oleogel-S10是一种植物药，主要成分为Filsuvez（一种桦树皮提取物）。Filsuvez主要通过刺激角质形成细胞迁移和促进分化为成熟的上皮皮肤细胞来加速伤口愈合。早在2016年，Oleogel-S10就在欧盟获批用于治疗成人偏厚伤口，目前在欧盟用于治疗EB的适应症上市申请也在审查中。4.bardoxolone 2022年2月25日，Reata Pharmaceuticals公司在其官网披露，FDA已针对其慢性肾病新药bardoxolone 的新药上市申请（NDA）发布了一封完整回应函（CRL）。FDA认为Reata提交的临床数据不足以说明其有效性。 bardoxolone是一Nrf2激活剂。Nrf2作为一种转录因子，通过恢复线粒体功能、减少氧化应激和抑制促炎信号，诱导炎症反应的分子通路。 在此前召开的FDA专家委员会上，bardoxolone被一致否决批准上市。审评员表示，虽然bardoxolone在Ⅲ期试验中达到了主要和关键的次要终点，但Reata并没有证明该药物在减缓阿尔波特综合征慢性肾病方面的有效性，基于该公司提交的临床数据，bardoxolone益处没有超过其风险。 5.lenacapavir 2022年3月，吉利徳收到了FDA拒绝批准HIV药物lenacapavir的完整回复函（CRL），在CRL中，FDA对lenacapavir与硼硅酸盐玻璃小瓶之间的相容性提出了质疑，该问题此前已经导致了至少10项lenacapavir临床试验的暂停。 lenacapavir是一种长效HIV-1衣壳抑制剂，通过干扰病毒生命周期的多个重要步骤来抑制HIV-1的复制，包括衣壳介导的HIV-1前病毒DNA的摄取、病毒的组装和释放以及衣壳核心的形成。 在吉利徳解决相容性问题后，FDA已在2022年11月接受了吉利徳二次提交的上市申请。Lenacapavir已于2022年10月在欧洲和英国批准上市。 6.Fasenra 2022年3月14日，FDA就阿斯利康的IL-5单抗Fasenra的补充生物制品许可申请(sBLA)发布了一份完整回复函(CRL)，FDA拒绝将其适应症扩展到慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP），原因是FDA认为其慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉的III期试验OSTRO数据不够有说服力，需要其提供更多的临床数据。 Fasenra是一种人源化IgG1/κ单抗，小鼠源性的Fab结合IL-5Rα的61位异亮氨酸，接近IL-5结合区，从而阻断二者结合。IL-5是一种强效的嗜酸性粒细胞因子，负责嗜酸性粒细胞生长、分化、招募、活化以及存活。而其受体IL5Rα在嗜酸性粒细胞上高表达，对于嗜酸性细胞清除血液及组织中的过敏原起到关键作用。IL-5目前被认为是Th2通路的关键驱动因子之一，IL-5与其受体结合后将进一步激活下游JAK-STAT信号通路。 Fasenra于2017年11月首次获批上市，用于治疗12岁及以上重度嗜酸性粒细胞性哮喘青少年患者及成人患者。Fasenra2021年的销售额达12.58亿美元。 7.信迪利单抗 2022年3月24日，信达收到了FDA的完整回复函，拒绝批准信达信迪利单抗作为非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线疗法的生物制品许可申请（BLA）。FDA在CRL中指出，基于中国开展的临床Ⅲ期试验数据无法批准该产品在美上市，要求其额外补充一项国际多中心临床研究。 而在2022年2月10日召开的ODAC专家会上，信迪利单抗已被专家会成员以14:1的投票结果反对批准上市。作为出海合作方的礼来在遭遇此打击后，8月份的季度报告中已表示不打算向FDA提交上市申请。在10月份，礼来又把信迪利单抗的海外权益退回至信达。2022年3月25日，MEI Pharma公司宣布，FDA拒绝批准其PI3K抑制剂zandelisib上市，作为复发或难治性FL成人患者三线疗法。FDA表示需要开展一项随机试验来充分评估 zandelisib的有效性和安全性，并且该机构不鼓励其基于一项Ⅱ期临床数据提交上市申请，并建议公司继续进行其正在进行Ⅲ期临床COASTAL。 Zandelisib是一种口服选择性PI3Kδ抑制剂，用于治疗B细胞恶性肿瘤患者。2020年4月，MEI和协和麒麟签订了一项合作协议，共同进行zandelisib的开发和商业化。 Zandelisib被拒后给MEI Pharma造成不小的打击，MEI Pharma在评估满足FDA的要求需要一大笔资金投入后，选择放弃zandelisib日本以外地区的开发，而日本区的开发也全权交由其合作伙伴协和麒麟完成。 9.Vadadustat 2022年3月30日，Akebia公司发布公告称，FDA不予支持其治疗慢性肾病（ CKD ）所致贫血新药Vadadustat在美上市，原因是，FDA认为其提交申请中的数据不支持对透析和非透析患者进行有利的获益/风险评估。vadadustat的被拒也导致了合作方的退出，2022年7月1日，大冢制药终止了与Akebia的合作协议，为此并向Akebia支付了5500万美元赔偿金。 不过，对于FDA的拒绝批准，Akebia也很快提出了上诉。2022年11月，Akebia正式向FDA发送了一份争议请求，以使vadadustat作为慢性肾病贫血治疗方案。 vadadustat是一种口服低氧诱导因子氨酰羟化酶(HIF-PH)抑制剂，由Akebia和大冢制药合作研发。HIF-PHI可以抑制脯氨酰羟化酶，从而稳定缺氧诱导因子的水平，促进内源性促红细胞生成素产生、改善铁吸收和利用、下调铁调素的水平，进而促进红细胞的合成，最终达到治疗贫血的目的。 vadadustat已于2020年6月在日本上市。2022年3月，欧洲药品管理局也受理了vadadustat的上市申请，目前正在审查中。 10.特瑞普利单抗 2022年5月2日，君实的特瑞普利单抗收到了FDA的完整回复函（CRL），要求其进行一项质控流程变更。但因新冠期间的旅行限制，导致无法进行现场检查设施被迫延期。随后君实在7月份又重新提交了上市申请，行动日期为12月23号。然而行动日已至，两家公司表示尚未收到来自FDA的关于其特瑞普利单抗二次提交的BLA申请的批准恢复，该审评再次被延期。 11.索凡替尼 和黄医药2022年5月2日发布公告称，公司旗下的索凡替尼遭FDA拒绝批准上市。根据和黄医药公告，FDA已就索凡替尼用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的新药上市申请发出CRL。FDA在CRL中指明，基于中国III期研究以及一项美国桥接临床研究的数据并不足以支持该药在美国获批，和黄医药需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验(MRCT)来支持在美获批。 索凡替尼是一种具有抗血管生成和免疫调节双重活性的口服抑制剂，主要靶点为VEGFR1/2/3与FGFR和CSF1R。2020年12月30日，索凡替尼已在国内获NMPA批准上市，用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤。 12.pimavanseri 2022年8月4日，Acadiaia宣布FDA就pimavanserin用于治疗与阿尔茨海默症精神病相关幻觉和妄想的补充新药上市申请（sNDA）发出完整回复函（CRL）。 CRL中表明，FDA认为当前基于Study 019和Study 045两项临床试验数据不足以支持pimavanserin在美国获批，建议其增加针对ADP的额外试验。 pimavanserin是一种选择性5-羟色胺（5-HT）反向激动剂和拮抗剂，优先靶向5-HT2A受体。pimavanserin于2016年4月首次获批上市，商品名为nuplazid，用于治疗与帕金森病精神病（PDP）相关的幻觉和妄想。2021年，其全球销售额达4.84亿美元。 13.Hepcludex 2022年10月28日，吉利德在其2022年第三季度财报中披露，公司已收到了一封来自FDA的CRL，关于其抗病毒药物Hepcludex（bulevirtide）治疗伴有代偿性肝病的慢性丁型肝炎病毒（HDV）感染成人患者的上市申请回复。根据CRL中FDA表示，其对bulevirtide的生产和交付产生了担忧，不过，FDA对Bulevirtide的安全性或有效性临床试验数据提出问题。 Bulevirtide是一种胆汁酸转运蛋白（NTCP）抑制剂，用于治疗伴有代偿性肝病的慢性丁型肝炎病毒（HDV）感染成人患者。Bulevirtide最初由一家名为MYR Pharmaceuticals的公司研发，2020年12月，吉利德收购该公司后获得该管线。Bulevirtide的抗病毒作用机理是，依赖于肝细胞表面蛋白NTCP的特异性结合与阻断，其介导的NTCP抑制作用能够阻止HBV/HDV进入肝细胞，防止肝细胞受到感染。 2020年9月，Bulevirtide已在欧盟附条件批准上市，用于治疗伴有代偿性肝病的慢性丁型肝炎病毒（HDV）感染成人患者。 14.MSC-NTF 2022年11月10日，Brainstorm公司宣布收到了来自FDA的RTF（Refuse to file）信函，拒绝受理该公司为其渐冻症干细胞疗法MSC-NTF提交的生物制品上市申请（BLA）。关于RTF，Brainstorm公司未披露有详细信息，但公司表示将申请与FDA召开A类会议。 MSC-NTF是一种间充质干细胞疗法，由自体骨髓来源的间充质干细胞（MSC）产生。这些细胞已在体外扩增和分化，可以分泌高水平神经营养因子（NTF）。 早在2020年11月17日，Brainstorm公司就宣布MSC-NTF的Ⅲ期临床试验未能达到主要终点和关键次要终点，33%的MSC-NTF组患者和28%的安慰剂组患者达到临床响应指标。 15.poziotinib 2022年11月25日，Spectrum Pharmaceuticals公司宣布 ，FDA拒绝其三代EGFR抑制剂poziotinib的上市申请，用于先前接受过治疗的携带HER2外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。FDA要求Spectrum提供更多的临床数据，包括随机对照临床研究。 在2022年9月FDA召开的肿瘤药物咨询委员会会议上，poziotinib已被专家会成员以9:4的投票结果拒绝批准上市，认为其风险大于受益。 poziotinib是一款针对EGFR外显子20/HER2外显子20突变的口服酪氨酸激酶抑制剂，最早由Hanmi公司开发。2015年3月，Spectrum与Hanmi达成合作协议，获得了该产品在韩国和中国区以外权益。 poziotinib在被拒后，也被Spectrum降低了优先级，并为此计划裁掉75%的poziotinib研发人员。 16.Omburtamab 2022年12月3日，据Y-mAbs Therapeutics公司官网公告，FDA对其放射性核素偶联物（ RDC药物）131I-omburtamab的治疗神经母细胞瘤（NB）的CNS/软脑膜转移的上市申请（BLA）发布了一封完全回复函（CRL） 。 Omburtamab是一种靶向B7-H3的放射性核素偶联物，由靶向B7-H3抗原的鼠IgG1抗体和碘131组成，开发用以治疗小儿中枢神经系统/闭锁转移瘤（CNS/LM）。 在10月28日FDA召开的ODAC会议上，131I-omburtamab曾被以16：0的结果一致反对批准上市。 17.Palovarotene 2022年12月23日，益普生宣布收到FDA就帕罗伐汀（palovarotene）用于治疗进行性肌肉骨化症（FOP）的新药申请（NDA）发出完整回复函（CRL）。FDA在CRL中要求益普生提交额外的但与疗效和安全性无关的临床试验数据。对此，益普生表示将在2023年第一季度做出行动。 Palovarotene是Clementia开发的一种可口服的选择性视黄酸受体γ (RARγ）激动剂，通过作用于骨形态发生蛋白（BMP）I型受体ACVR1/ALK2（ACVR1/ALK2突变是FOP的致病机制），抑制其下游通路异常激活，从而起到抑制HO的作用。2019年4月，益普生以13.1亿美元收购Clementia，获得了帕罗伐汀的全球权益。2022年1月24日，Palovarotene在加拿大获批上市。 FDA作为全球最严格的监管审评机构，近年来在新药批准上更为严格。上市申请被拒除了影响产品的商业化进程外，对于严重依赖于某一单品的小型制药公司更可能是致命的，很多公司在公布CRL消息后都遭遇了重大的股市打击。 https://www./press-releases/mei-pharma-and-kyowa-kirin-provide-regulatory-update-zandelisib-following-meetinghttps://investor./news-releases/news-release-details/spectrum-pharmaceuticals-receives-complete-response-letter-us
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