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《Neurosurgery》杂志2022年12月29日在线发表韩国Korea University Ansan Hospita的lMyung Ji Kim , Hyun Ho Jung , Yong Bae Kim,等撰写的《单次伽玛刀、新辅助栓塞和辅助栓塞伽玛刀治疗动静脉畸形的比较。Comparison of Single-Session, Neoadjuvant, and Adjuvant Embolization Gamma Knife Radiosurgery for Arteriovenous Malformation》（doi: 10.1227/neu.0000000000002308. ）。
背景: 治疗颅内动静脉畸形(AVMs)的目的是完全闭塞、预防出血或继发出血。对于较大且难以治疗的动静脉畸形，经常使用手术、血管内栓塞和伽玛刀放射外科治疗(GKRS)等多模式治疗方法。 颅内动静脉畸形(AVM)治疗的目的是完全闭塞防止出血或后续出血。血管内栓塞、伽玛刀放射外科(GKRS)、手术切除以及使用这3种方式的治疗是AVM的首选治疗方法。虽然GKRS已被认为是实现中小型AVMs的有效治疗方法，但单独使用GKRS治疗大型AVMs和具有高危特征，有一定的局限性。对于大型难治性AVM，常采用血管内栓塞和GKRS等多模式治疗。血管内栓塞和GKRS常联合应用于较大、复杂的AVM，尤其是破裂的AVM。栓塞作为GKRS治疗前的新辅助治疗，在缩小AVM体积和消除AVM相关动脉瘤和高流量分流等高危特征方面具有优势。然而，一些作者建议在GKRS治疗前进行栓塞，但有几个缺点，如GKRS治疗期间由于栓塞材料而难以勾画AVM2、诱发供血血管侧支，以及引起缺氧，使AVM对辐射的敏感性降低，从而减少最终的闭塞。 每个中心都有不同的AVM管理方案。在我们医院，我们对动静脉畸形(尤其是破裂的患者)进行GKRS和短间隔后的栓塞。本研究的目的是分析单次、新辅助和辅助栓塞的GKRS治疗AVM 的疗效。 目的: 分析单次GKRS治疗、新辅助栓塞和辅助栓塞伽玛刀治疗AVMs的疗效。 方法: 我们回顾性分析了2007年1月至2017年12月在我们医院接受GKRS治疗的453例AVMs患者的数据库。比较新辅助栓塞组、辅助栓塞组、未栓塞组的闭塞率、潜伏期出血发生率、囊肿形成率及放射性改变发生率。此外，还研究了预测AVM闭塞和并发症的变量。 病人特点 我们回顾性分析了2007年1月至2017年12月在我们医院接受GKRS治疗的453例AVM患者的数据库。随访2年的、小于10岁的、在本研究期间之前在本院或其他机构接受过重复或分次GKRS治疗、切除或栓塞的患者被排除。新辅助栓塞组包括GKRS治疗前行栓塞的AVM患者，辅助栓塞组包括GKRS治疗后行栓塞的AVM患者，未栓塞组包括单纯行GKRS治疗的AVM患者。所有患者均接受至少2年的影像学随访，包括GKRS治疗后MRI或脑血管造影。收集患者的临床资料，包括人口统计学、AVM特征、放射外科参数以及GKRS治疗前后的影像学表现。采用Spetzler-Martin (SM)分级系统、Virginia放射外科AVM量表(VRAS)和Pollock-Flickinger评分对AVM进行分级。本研究获得了医院审查委员会的完全伦理批准。由于本研究为回顾性研究，因此不需要知情同意。 伽玛刀放射外科 之前已经描述了GKRS的治疗方法。总之，所有患者均接受了立体定向框架按装和神经影像学检查，包括MRI和数字减影血管造影(DSA)。2007—2008年采用(医科达AB公司)Leksell C型伽玛刀进行GKRS治疗, 2009—2017年采用Perfexion型进行GKRS治疗。采用MRI薄层T1增强扫描和T2加权成像，以及Leksell GammaPlan血管造影确定AVM病灶。根据AVM病灶的位置和体积，由神经外科医生和医学物理师确定处方剂量。 血管内栓塞 栓塞组采用氰基丙烯酸正丁酯、非黏性共聚物乙烯乙基醇[N-butyl cyanoacrylate, nonadhesive copolymer ethylene vinyl alcohol,] (Onyx; Medtronic)或可检测的弹簧圈用于治疗与血流相关动脉瘤。在我们医院，出现破裂AVM 的患者通常接受GKRS治疗，然后进行栓塞血管内栓塞的目的是减少病灶的流量，降低随后在潜伏期出血的风险。考虑到患者的内科和神经系统状况，我们在GKRS治疗后尽可能早的日期安排了辅助栓塞。 神经影像学随访和结局 GKRS治疗后2年内每6个月复查1次MRI/MR血管造影(MRA)，之后每年复查1次。建议在MRI/MRA提示病灶消失后再行脑血管造影。血管造影显示无瘤灶充盈被认为表明AVM完全闭塞。如果患者漏诊血管造影，则如果MRI上无流空或MRA上无血管充血，则认为AVM已闭塞。在整个随访期间，隐性出血、延迟囊肿形成、放射性改变(RICs) 和放射性坏死也被评估为GKRS治疗后的并发症。在T1加权对比增强成像中，充满液体的空洞和增强的结节性病变被认为是囊肿形成的特征。 结果: 本研究共纳入228例患者。新辅助栓塞组、辅助栓塞组和无栓塞组分别占29例(12.7%)、19例(8.3%)和180例(78.9%)。三组患者既往出血史及有无动脉瘤差异有统计学意义(P <0.0001)。多因素Cox回归分析显示，GKRS治疗后36个月发生的新辅助栓塞和闭塞之间存在显著的负相关(危险比，0.326;P =0.006)。 患者人口统计学，AVM特征和放射外科参数 本研究共纳入228例患者。平均随访时间(58.2±32.8)个月。新辅助栓塞组、辅助栓塞组和未栓塞组分别有29(12.7%)、19(8.3%)和180(78.9%)例患者。GKRS与栓塞的平均间隔时间为12.6 d（天），远短于栓塞-GKRS的间隔时间。表1总结了患者人口统计学、AVM特征和放射外科参数。有既往出血史(75.9%、89.5%、43.9%)和存在动脉瘤(48.3%、52.6%、15.0%)的3组患者之间的VRAS分布差异有统计学意义(表2)。VRAS分布、SM分级和Pollock-Flickinger评分在3组患者之间无显著差异。 表1。患者人口统计学，动静脉畸形特征，放射外科参数和治疗结果。
表2。未栓塞组、新栓塞组和辅助栓塞组的基线人口统计学数据、动静脉畸形特征、放射外科参数和治疗结果的比较。
治疗结果 147例患者(64.5%)实现了血管闭塞，其中6例(2.6%)出现潜伏期出血(图1A)， 9例(3.9%)出现囊肿形成(图1B)， 97例(42.5%)出现RICs(图1C)，其中64例(66.0%)被分类为无症状，24例(24.7%)有一过性症状，经药物治疗和观察后可逆；9例(9.3%)为GKRS治疗后永久性RICs(表1)。2例发生隐性出血的患者因意识改变接受了手术治疗，2例发生迟发性囊肿的患者因难治性癫痫接受了囊肿切除术。4例永久性RICs患者加重了放射性坏死(图1D)，并接受了手术治疗(2例重度头痛；2难治性癫痫发作)。新辅助栓塞组16例患者(55.2%)、辅助栓塞组9例患者(47.4%)和非栓塞组122例患者(67.8%)。在GKRS治疗后达到了MRI/MRA或血管造影闭塞(表2)。根据Fisher精确检验(P = 0.1119)(表2)，差异无显著性。图2B)、延迟形成的囊肿(P = 0.880;图2C)和RICs (P = .297;图2D)无显著组间差异。
图1。A，一名因AVM破裂接受单次GKRS治疗的患者在24个月后发生了潜伏期出血。B: GKRS治疗后7年出现迟发性囊肿，因难治性癫痫行手术治疗。C, T2加权MRI显示GKRS治疗后6个月的放射性改变，患者出现右侧无力和感觉改变。D, 1例因小脑动静脉畸形破裂接受新辅助栓塞联合GKRS治疗的患者出现严重头痛和恶心。1例GKRS治疗后55个月因药物治疗后症状复发、加重行经枕下开颅手术。AVM，动静脉畸形;GKRS，伽玛刀放射外科
图2。A，新辅助栓塞、辅助栓塞和未栓塞的AVM GKRS治疗后完全闭塞的Kaplan-Meier曲线。3组间差异无统计学意义(log-rank检验，P = 0.184)。Kaplan-Meier曲线相交点在36个月时被标记。B, GKRS治疗后潜伏期出血的Kaplan-Meier曲线。3组间差异无统计学意义(log-rank检验，P = 0.398)。C, GKRS治疗后囊肿形成的Kaplan-Meier曲线。3组间差异无统计学意义(log-rank检验，P = 0.880)。D, GKRS治疗后放射性改变的Kaplan-Meier曲线。3组间差异无统计学意义(log-rank检验，P = 0.297)。AVM，动静脉畸形;GKRS，伽玛刀放射外科 闭塞、出血、囊肿形成和放射性改变的预测因素 用于分析闭塞时间相关因素的Cox回归模型结果见表3。在单因素分析中，畸形血管巢体积较大、畸形血管巢尺寸较大、VRAS评分、Pollock-Flickinger评分和SM分级与病变闭塞呈显著负相关。边缘剂量与闭塞的发生呈显著正相关。当采用Schoenfeld检验对Cox回归的比例风险假设进行检验时，用于闭塞的组变量不满足比例风险假设。因此，对于组变量，我们基于GKRS治疗后36个月(Kaplan-Meier曲线相交的点)进行了前后分析。GKRS治疗后36个月内共64例达到闭塞，GKRS治疗后36个月共83例达到闭塞。新辅助栓塞是GKRS治疗后36个月发生闭塞的显著阴性预测因素。相比之下，辅助栓塞与闭塞的发生并无显著相关性。在多变量分析中，畸形血管巢体积较小和畸形血管巢尺寸较小的患者显示出有显著较高的闭塞可能性(分别HR, 0.945;P <0.001,HR , 0.571;P=<0.002)。对于GKRS治疗后36个月发生的闭塞，新辅助栓塞与闭塞呈显著负相关(HR, 0.326;P )。分级量表未纳入多因素分析。表3总结了评估出血相关因素的Cox回归模型。上述因素与GKRS治疗后出血或囊肿迟发性形成均无明显相关性。靶体积和大小越大，RICs越高(HR, 1.056;P = 0.010, HR, 1.633;P =0 .025)，而既往无出血史与较高的RICs发生风险显著相关(HR, 0.356;P<0.001)(表3)。 表3。单变量和多变量Cox比例风险回归分析GKRS后闭塞、出血、囊肿形成和放射性改变的预测因素。
示范病例 新辅助栓塞 1例患者在另一家医院因突发神经功能恶化被收入急诊科。平扫计算机断层扫描显示左半球急性脑出血(图3A)。患者急诊行去骨瓣减压术，5个月后转入我院。DSA显示左顶叶有一29.1 × 12.9 mm的动静脉畸形，供血动脉从左侧大脑中动脉引流至左侧Labbe静脉。引流静脉内有一个巨大的动脉瘤(10.2 × 10.1 mm)(图3B)。患者在发病190 d（天）后接受了Onyx部分栓塞术。栓塞后15 d行GKRS 治疗(4.46 cm3, 16 Gy 50%等密度线;图3 c)。在影像学随访检查时(GKRS后34个月)，DSA显示AVM完全闭塞(图3D)。
图3。A，无对比增强计算机断层扫描显示急性脑出血。B，数字减影血管造影证实左顶叶有一个29.1 × 12.9 mm的动静脉畸形，左侧大脑中动脉的供血动脉引流至Labbe左静脉。引流静脉内可见巨大动脉瘤(10.2 × 10.1 mm)。C: GKRS (4.46 cm3, 50%等剂量线，16 Gy)。D, GKRS治疗后34个月末次随访血管造影显示AVM完全闭塞。AVM，动静脉畸形;GKRS，伽玛刀放射外科 辅助栓塞 患者突然出现右侧无力。平扫计算机断层扫描显示左侧丘脑急性脑出血(图4A)。DSA显示左侧脉络膜后动脉供血，并引流至深静脉系统。颅内动脉瘤大小为3.8 × 3.7 mm（图4B）。5 d后行GKRS 治疗(1.1 cm3, 17 Gy ，50%等信号线;图4 c)。GKRS治疗后5 d，患者接受了25%氰基丙烯酸正丁酯栓塞术。影像学随访时(GKRS治疗后12个月)，DSA显示AVM完全闭塞(图4D)。
图4。A，无对比增强计算机断层扫描显示左侧丘脑急性脑出血。B，数字减影血管造影显示AVM，其供血动脉来自左侧脉络膜后动脉并引流至深静脉系统。动脉瘤直径3.8 × 3.7 mm。C: GKRS (1.1 cm3, 按50%等剂量线，17 Gy)。D, GKRS治疗后12个月复查血管造影显示AVM完全闭塞。AVM，动静脉畸形;GKRS，伽玛刀放射外科。 讨论： 本研究表明，在新辅助栓塞(GKRS)前进行栓塞是GKRS治疗后36个月发生闭塞的负面预测因素[embolization before neoadjuvant embolization (GKRS) was a negative predictive factor for obliteration that occurred 36 months after GKRS]。在时间依赖性Cox回归系数中，新辅助栓塞并不是影响GKRS治疗后36个月内闭塞的显著因素(表3)。有几项研究提出了新辅助栓塞对闭塞的不利影响。Hung等证实，栓塞组需要更多的手术才能达到最终的闭塞。他们假设栓塞后的侧支血流和新生血管形成与闭塞率降低相关。荟萃分析还显示，在立体定向放射外科(SRS)前进行栓塞与单独SRS栓塞相比，与较低的闭塞率相关。然而，新辅助栓塞对SRS治疗后闭塞产生的影响可能归因于病灶的血管构建复杂性。虽然血管构建较复杂的大型AVM常被用于联合治疗，但之前的一项研究在解剖位置、AVM体积和边缘剂量匹配的情况下，对栓塞+放射外科和单独放射外科进行了研究，结果表明，在放射外科治疗前进行栓塞可显著降低闭塞率。在本研究中，未栓塞组、新辅助栓塞组和辅助栓塞组之间在边缘剂量、靶体积、病灶大小、SM分级、VRAS和Pollock-Flickinger评分(表2)方面的差异无统计学意义。在我们的中心，我们已经开始使用GKRS治疗AVM，尤其是破裂的AVM，而不是栓塞后使用GKRS治疗，因为这样有几个缺点，包括栓塞材料无法显示病灶、屏蔽效应和存在供血血管侧支。然而，我们认为栓塞引起的缺氧，使AVM组织的放射敏感性降低，血管生成活性增强，是影响新辅助栓塞失败的最重要因素。Ulrich等也提出，栓塞后AVM部分闭塞可能诱导缺氧相关的新生血管生成。基于这项研究，我们认为新辅助栓塞增加了AVM的血管生成活性，这使得早期闭塞难以实现，导致闭塞率低于先前未治疗的AVM的活性。在本研究中，有既往出血史的3组间的差异有统计学意义(75.9%比89.5%比43.9%，P <0.0001)和存在动脉瘤(48.3% vs 52.6% vs 15.0%， P <0.0001)(表2)。新辅助栓塞组和辅助栓塞组均包括更多的伴有颅内或血流相关动脉瘤的AVM，并且有既往破裂史。我们预计，栓塞的潜在益处尤其会降低潜伏期出血的风险，尤其是先前破裂的脑动静脉畸形的再出血。既往出血已被确定为后续出血的重要因素。事实上，已知AVM和相关动脉瘤患者的颅内出血风险高于单纯AVM患者。此外，伴有动脉瘤的破裂AVM与随后的出血风险较高相关。在有显著更多增加未来出血风险的因素的非栓塞组和栓塞组之间，根据χ2检验，差异无显著性(P =0.5188)(表2)。此外，潜伏期出血的累积发生率在各组之间无显著性差异(P =0.398)(图2B)。因此，我们建议血管内栓塞治疗破裂的AVM和AVM伴发的动脉瘤。此外，在我们的中心，我们关注的是血管内栓塞的辅助应用，而不是治疗目的，特别是在减少血流的栓塞后进行GKRS治疗。最近的一项荟萃分析显示，涉及治疗目的的积极栓塞和血管内血管造影闭塞与较高的总出血率相关（A recent meta-analysis revealed that an aggressive embolization involving curative intent and endovascular angiographic obliteration was correlated with a higher total hemorrhage rate）。通过阻断高流量动静脉瘘，栓塞可以限制分流血管的流量，选择性栓塞高流量动脉供血血管可以缓解与流量相关的神经功能障碍，而GKRS治疗不能立即达到这一效果。我们建议GKRS治疗后尽早进行辅助栓塞，因为具有高危特征的AVM可能随后发生血流动力学改变。当未来可能出现出血时，应考虑对AVM的多学科管理，于AVM相关动脉瘤的栓塞可作为放射外科的有效辅助治疗。基于本研究，在栓塞时机方面，我们认为GKRS治疗后辅助栓塞可能比新辅助栓塞有更高的闭塞机会。 本研究的分析仅包括单次GKRS治疗。近年来，本中心开始采用分次GKRS治疗较大的脑动静脉畸形，而不是单次GKRS治疗。在多变量分析中，那些较高的靶体积和较大的病灶显示出与闭塞呈显著负相关和与RICs呈显著正相关，这与我们之前的研究一致(表3)。本研究包括了50例AVM>10 cc的患者。在GKRS治疗后平均61个月(范围26 - 155个月)的随访中，21例>10 cc的脑动静脉畸形患者AVM闭塞(闭塞率42.0%)。36例(72%)患者在单次GKRS治疗后出现放射性改变（RICs）。先前的研究认为，对于大的脑动静脉畸形，GKRS体积分期的闭塞率为58.2%，而对于>10 cc的脑动静脉畸形，GKRS体积分期的闭塞率为62.5%。需要更多的容积分期病例和更长时间的随访来证实容积分期GKRS治疗的有效性和安全性。 局限性 本研究有几个局限性。首先，这是一项在单中心进行的回顾性研究，与未栓塞组相比，栓塞组数量较少(接受新辅助栓塞的患者29例，接受辅助栓塞的患者19例，未接受栓塞的患者180例)。因此，栓塞患者与未栓塞患者不能匹配。其次，Cox回归分析未能确定栓塞、存在动脉瘤和既往破裂史是GKRS治疗后潜伏期出血的预测因素(表3)，由于选择偏倚，对于具有上述因素的AVM治疗，显著地选择了栓塞。选择偏倚可能对患者选择和治疗决策产生影响。 结论: GKRS联合新辅助或辅助栓塞是治疗血管结构高度复杂、潜伏期有出血危险的AVMs的一种有效方法。GKRS治疗前栓塞可能是晚期闭塞(>36个月)的负面预测因素[Embolization before GKRS may be a negative predictive factor for late-stage obliteration (>36 months)]。为了证实我们的结论，进一步的研究涉及较多的患者和持续的随访是必要的。 GKRS联合新辅助或辅助栓塞似乎是治疗血管结构高度复杂、潜伏期有出血风险的AVM的有效方法。这项研究显示，在GKRS治疗前进行栓塞可能是晚期闭塞(36个月)的负面预测因素。在栓塞时机方面，我们认为GKRS治疗后的辅助栓塞可能比新辅助栓塞有更高的栓塞机会。为了证实我们的结论，还需要较大样本量的研究和持续的随访。 |
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