【原】西安交通大学医学部李涛与刘新社发文揭示Psilocin通过D2R/ERK信号通路抑制冰毒诱导的过度运动和药物成瘾表型

脑声常谈 2023-01-31 发布于上海

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裸盖菇素是一种从致幻蘑菇中提取的一种烷基胺。4-羟基二甲基色胺（Psilocin）是一种裸盖菇素的去磷酸化产物，可通过血脑屏障并发挥精神活性作用。研究表明，Psilocin影响动物和人类的认知和情感，但不影响精神运动刺激、警觉性、注意力和记忆。Psilocin是一种突触后5-HT受体激动剂，主要靶向5-HT2AR亚型，5-HTR激动剂诱导了多巴胺2型受体（D2R）信号通路的变构抑制，而纹状体多巴胺依赖行为的改变是由D2R表达的升高和胞外信号调节激酶（ERK）1/2激活的上调引起的，因此Psilocin可能对药物成瘾有调节作用，但其作用机制目前尚不清楚。

在此背景下，2023年1月10日，西安交通大学医学部李涛课题组与刘新社课题组在CNS Neuroscience & Therapeutics发文揭示了Psilocin通过D2R/ERK信号通路抑制冰毒诱导的过度运动和药物成瘾表型。

首先，课题组探究了不同浓度药物对小鼠行为的影响，发现单独给药1mg/kg的Psilocin不会影响小鼠运动，但可以有效缓解甲基苯丙胺（即冰毒，METH）诱导的小鼠的过度运动表型。因此，课题组在接下来的实验中选用该浓度深入研究。

图1|不同浓度药物对小鼠行为的影响

条件性位置偏好（conditioned place preference-CPP）测试结果显示：急性注射冰毒的小鼠在冰毒配对室内的停留时间显著增加，表现出药物成瘾表型，而Psilocin给药逆转了该表型，此外，Psilocin并不影响冰毒成瘾小鼠毒瘾的消退和恢复。

图2|药物成瘾的获得（左）和消退（右）

WB结果显示：与对照组相比，急性注射冰毒的小鼠PFC、VTA和NAc（伏隔核）脑区的D2R和p-ERK的蛋白表达水平异常上调，且其PFC和NAc脑区的p-AKT蛋白表达异常下调，而Psilocin给药在一定程度上恢复了这些蛋白的表达。

图3|急性给药后小鼠脑区D2R/ERK信号通路相关蛋白的表达

进一步的WB结果显示：与对照组相比，除PFC和NAc脑区的D2R和p-ERK的蛋白表达水平异常上调和p-AKT蛋白表达异常下调及VTA脑区的p-ERK的蛋白表达水平异常上调外，冰毒成瘾后的小鼠VTA脑区中p-AKT和D2R的表达显著减少，这与过去研究报道的毒品成瘾过程中VTA内 AKT信号通路的减少的结果相一致，而silocin给药同样在一定程度上恢复了这些蛋白的表达。这些结果表明：D2R/ERK信号通路参与了小鼠冰毒成瘾及所诱发的过度活动的调控。

图4|冰毒成瘾后小鼠脑区的D2R/ERK信号通路相关蛋白的表达

为了验证上述结论，课题组以TFP-2HCl（是一种D2R抑制剂）和SCH772984（ ERK抑制剂，可有效抑制ERK1/2的磷酸化）抑制D2R/ERK信号通路活动后发现，急性注射冰毒的小鼠所表现出的过度运动和对冰毒配对室的条件性位置偏好同样被缓解，证明了D2R/ERK信号通路对冰毒成瘾的核心调控作用。