作者：徐永昊；单位：广州医科大学附属第一医院 国家呼吸医学中心
一般情况：
患者，男性，40岁，体重55 kg，身高168 cm；主诉「多饮、多尿、多食9年，嗜睡3天」。2022年12月26日下午5时收治内分泌科，2022年12月27日转入重症医学科。接种3针新冠疫苗。
现病史：
12月22日无明显诱因出现发热（体温不详）、咳嗽、咳痰，痰不多，白色，伴有疲倦、乏力，未至医院诊治。
12月24日家属发现其困乏、喜睡，当晚就诊于中西医结合医院急诊科，查乳酸3.55 mmol/L；葡萄糖35.40 mmol/L；β-羟丁酸9.955 mmol/L；血气分析示pH 6.85，PaCO2 11.70mmHg， HCO3- 2.0 mmol/L；细胞外碱<-30 mmol/L，予补液等治疗后精神较前稍好转。
12月26日再次出现疲倦、乏力、纳差、喜睡，为求进一步诊治就诊于我院，新型冠状病毒（SARS-COV-2 RNA）阳性（+），门诊以「1型糖尿病并酮症酸中毒」收入内分泌科。入院后内分泌科诊断：①1型糖尿病；②成人隐匿性自身免疫性糖尿病；③糖尿病性酮症酸中毒；④新型冠状病毒感染。
予无创呼吸机辅助通气，抗感染，补液，纠酸等对症支持治疗，患者仍昏迷。12月27日呼吸困难和休克加重，经口气管插管接呼吸机辅助通气转入我科。
既往史及其他：
患糖尿病9年，曾诊断「成人隐匿性自身免疫性糖尿病并酮症」，目前服「盐酸二甲双胍0.5 g qd」，平素未规律监测血糖，空腹血糖10~15 mmol/L。无「冠心病、高血压病」病史。个人史、家族史无特殊。无吸烟、嗜酒史。
转入查体：
T 36.5℃，P 142次/min，R 34次/min，SpO2 96%机械通气（IPPV模式FiO2 100%）。BP 75/50 mmHg（去甲肾上腺素1 μg/kg·min）。SOFA评分19分，APACHE II评分45分。昏迷状态，双侧瞳孔等圆等大，对光反射灵敏；双足见花斑；心率142次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。双肺呼吸音减弱，双下肺闻及管状呼吸音。腹软，无压痛，肠鸣音弱。肝脾肋下未及肝区无叩击痛。生理反射存在，病理反射未引出。
实验室检查（12月27日）：
- 血常规：WBC 0.68×10^9/L，NEU 0.44×10^9/L，LYM 0.12×10^9/L，Hb 124 g/L，PLT 100×10^9/L。
- 动脉血气（吸氧浓度100%）：pH 7.34，PaCO2 32.1 mmHg，PaO2 136 mmHg，HCO3- 17.1 mmol/L。
- 血糖33.34 mmol/L，β-羟丁酸4.13 mmol/L，尿葡萄糖28 mmol/L，尿酮微量。
- C反应蛋白>200 mg/L，IL-6 2980.67 pg/ml。
- 内环境：肌酐213.30 μmol/L，钾2.76 mmol/L，钠152.0 mmol/L。
影像学：
12月26日胸部X线片可见左中下肺野渗出；12月28日胸部X线片见两肺多发渗出较前增多，未除外合并胸腔积液。
患者胸部X线片（左：12月26日，右：12月28日）
心脏检查：
- 超敏肌钙蛋白I：45.80→223 pg/ml（12月27日）→2558.50→5111.20 pg/ml（12月28日）。
- 心脏彩超：LVDd 44 mm，EF 72%，RV横径42 mm，PSAP 36mmHg室间隔运动欠协调。右室增大，室间隔运动欠协调，三尖瓣反流（轻-中度），肺动脉高压（轻度），左室收缩功能未见异常。
- 心电图：窦性心律，T波改变；QTc延长，V1ST段轻度抬高。
转入诊断：
重症肺炎；
ARDS（重度）；
休克（心源性？分布性？低血容量性？）
糖尿病性酮症酸中毒；
粒细胞缺乏；
急性肾损伤；
1型糖尿病；
成人隐匿性自身免疫性糖尿病；
新型冠状病毒感染；
电解质紊乱，低钾血症；
心肺复苏术后。
问题一：炎症风暴？分布性休克？
患者转入ICU后，休克较严重，去甲肾上腺素1 μg/（kg·min），垂体5 U/h。12月27日普通病房补液4000ml+入ICU当晚液体复苏6297 ml。HR 110~125次/min，ABP 90~101/67~73 mmHg。患者循环改善并不理想。
Question：
①细胞因子风暴，分布性休克？②是否存在噬血细胞综合征？- 炎症介质评估：C反应蛋白>200 mg/L，IL-6 2980.67 pg/ml，PCT 161.93 pg/ml。
- 免疫评估：CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞计数下降。
- 嗜血现象：骨穿提示骨髓增生稍低（红系增生减低），单核吞噬细胞增多并伴有噬血细胞；粒细胞可见中毒反应，NAP积分明显升高。
- 血脂：总胆固醇2.16 mmol/L（↓），甘油三酯0.85 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.76 mmol/L（↓），低密度脂蛋白胆固醇1.26 mmol/L（↓），脂蛋白（a）3.92 mg/dl。
- 超声：考虑淤血性肝肿大可能，下腔静脉增宽；胆囊未见结石，胆总管上段未见明显扩张，脾脏不大，血流未见异常，胰腺不大。
我们的处理：
处理后炎症标志物评估：
炎症反应和循环情况得以改善，CRP、PCT、IL-6均下降。PLT期间有一过性下降，后续升高，WBC总数较前升高。
问题二：休克的鉴别诊断
患者休克明显，组织灌注指标差，乳酸升高，毛细血管充盈时间>3 s，超敏肌钙蛋白I急剧上升。复查心电图：窦性心律，T波改变，QTc延长，V1ST段轻度抬高。PiCCO监测发现CI逐渐下降，曲线出现时间明显延长。心脏彩超提示左心收缩功能下降，EF 28%。
Question：
①分布性休克诊断明确；②心源性休克：脓毒症心肌病？病毒性心肌炎？我们倾向于炎症风暴对心肌的损伤导致脓毒症心肌病的可能性更大。我们的处理：
予以多巴胺、激素治疗，血液净化（液体管理、炎症因子清除）。
处理后评估：
治疗后患者血流动力学指标逐渐改善，心率和血压逐渐稳定，血管活性药物剂量显著下调，12月27日和28日连续2天血浆置换后，可以停用垂体，去甲肾上腺素剂量显著下降，加用多巴胺后，血压相对稳定，去甲肾上腺素剂量继续下调。BNP水平逐渐下降，尿量有所恢复。
液体管理/血流动力学指标
乳酸降至正常，超敏肌钙蛋白I逐渐下降，CI逐渐上升恢复至正常水平。心脏彩超提示左心收缩功能较前好转，右心不大，室间隔运动协调。
重度ARDS，下一步该如何处理？
针对ARDS，我们采取了肺保护通气策略。P/F 127 mmHg，IPPV模式，FiO2 60%， Vt 6.25 ml/kg，PEEP 8 cmH2O，Pplat 12 cmH2O，F 20次/min，机械能为11.7 J，暂时处于安全范围。肺部超声可见B线范围稍大，部分可见A线。
考虑患者有糖尿病基础，血糖控制不佳，除了新冠病毒感染，可能还有其他病原体感染，遂积极查找病原学证据。
病原学结果：12月27日新型冠状病毒核酸阳性；痰抗酸杆菌3次均（-）；BALF真菌G试验603 pg/ml；GM试验阴性；2023年1月4日BALF NGS回报烟曲霉、马尔尼菲篮状菌、肺炎链球菌。
感染指标：PCT从121.93 pg/ml（2022年12月29日）下降至15.39 pg/ml（2023年1月2日）。
我们的处理—调整治疗方案
这一病例带给我们的思考：
（1）在Omicron变异株流行的环境下，「白肺」这一问题引起了广泛关注，这究竟是毒株毒力的变化，还是在医疗挤兑和重症患者数量增多的情况下，我们对重症/高危患者的早期监测和干预较新冠流行前下降？
（2）临床上确实会有部分患者可能早期出现重症表现。本例患者注射了新冠疫苗，但在感染后很快出现了炎症风暴，在这些发生炎症风暴的患者中，高危因素有哪些？如何对高危人群进行识别？
（3）在新冠感染患者中如何对病毒性心肌炎和脓毒性心肌病进行鉴别诊断和处理？
（4）在新冠感染患者中，共感染的问题也值得我们思考。我们在部分新冠感染患者中进行了筛查，也发现不少患者合并副流感以及球菌等的感染。本例患者合并真菌、曲霉和马尔尼菲篮状菌感染，这可能与其基础疾病有关。Omicron变异株在共感染的情况下，其损伤机制是否会不同？
作者：刘智博；单位：国家呼吸医学中心 中日友好医院呼吸与危重症医学科
一般情况：
患者，男性，77岁，退休，家属代为陈述病史。入院日期：2022年12月25日。主诉咳嗽、咳痰10余年，发热伴呼吸困难5天。
现病史：
患者10余年前起出现间断咳嗽、咳痰，多于秋冬季节发生，逐渐出现活动后气短及活动耐力下降，日常生活可自理。外院诊断「慢性阻塞性肺疾病」，肺功能不详，平素需家庭氧疗2～3 L/min，未规律吸入药物。入院前10余天出现咳嗽，痰多不易咳出，无发热，自服阿奇霉素，症状无改善。
入院前5天发热，伴畏寒、呼吸困难、口唇发绀，2022年12月22日测新冠病毒核酸阳性（CT值21），12月23日就诊我院急诊，予储氧面罩10 L/min，测SpO2 80%～90%，予甲泼尼龙40 mg/d、莫西沙星等治疗。次日体温降至正常，监测SpO2 80%左右，患者出现烦躁、意识障碍，12月24日行气管插管。12月25日转入我科。患者自发病以来，食欲、睡眠差，小便较前减少，近4天无大便。
既往史及其他：
高血压10余年，平素口服厄贝沙坦、硝苯地平，血压控制效果不详。糖尿病5年，平素口服二甲双胍、西格列汀、格列喹酮及精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混30R）早24 IU/晚20 IU，血糖控制情况不详。脑梗死病史，自服「血栓通」。发现肾功能不全4年，未予治疗。否认心脏病、肝炎及结核病史。无食物或药物过敏史。未接种新冠疫苗。吸烟30年，10～20支/日，戒烟10年。余无特殊。
入院查体：
T 38℃，P 85次/min，R 24次/min，BP 142/60 mmHg。SpO2 90%（PC 22 cmH2O， PEEP 14 cmH2O，RR 24次/min，FiO2 1.0）。气管插管、机械通气，镇静状态，体型肥胖（BMI 30.38 kg/m2），颈粗短。双肺呼吸音粗，双肺可闻及哮鸣音，无胸膜摩擦音。心率85次/min，律齐，心音有力，未闻及杂音。腹膨隆，肠鸣音弱，1～2次/min。双下肢轻度水肿。
影像学（2022-12-22）：
入院当天胸部CT可见双肺气肿明显，下肺有磨玻璃渗出影。
实验室检查（12月27日）：
免疫状态评估：
炎症及感染指标：
入院诊断：
新型冠状病毒肺炎（危重型）；
慢性阻塞性肺疾病（GOLD 4级）伴急性加重，Ⅱ型呼吸衰竭；
慢性肾功能不全，代谢性酸中毒，高钾血症；
高血压；
糖尿病；
脑梗死。
病例特点：
老年男性，慢性病程，急性加重；
- 长期咳嗽、咳痰、喘息，近期发热（5天），并迅速出现呼吸衰竭、需机械通气；
- 高血压、糖尿病、肾功能不全等多种基础疾病，BMI＞30 kg/m2，未接种疫苗；
- 新冠病毒核酸阳性（CT值21），胸部CT示肺气肿，肺内可见磨玻璃影。
亟需解决的几个问题（D0-D1）
Question 1：改善2型呼吸衰竭
Question 2：纠正内环境紊乱
Question 3：抗炎、抗感染治疗策略
Question 4：其他脏器评估与支持治疗
病情变化及治疗调整（D2-D5）
12月27日
12月28日
12月29日
病情评估
2022年12月28日复查胸部CT可见左上肺有新发磨玻璃影，双下肺出现实变。
病情变化及治疗调整（D6-D9）
感染方面
呼吸支持
循环与肾脏
消化道出血与营养支持
治疗效果
随着VAP的发生，WBC有增加趋势；淋巴细胞缓慢恢复，PCT在治疗过程中有两个峰值，Hb下降，肌酐与感染情况相对一致。
目前情况
肺部情况
- 感染方面：血常规WBC 11.67×10^9/L，LYM 0.52×10^9/L，PCT 3.69 ng/ml，气管镜下痰量仍多。
- 呼吸机参数，动脉血气：PS 16 cmH2O，PEEP 8 cmH2O，FiO2 0.6，pH 7.345，PaCO2 56.5 mmHg，PaO2 59.1 mmHg，HCO3- 28.8 mmol/L，BE 4.8 mmol/L，Lac 0.6 mmol/L。
循环情况
- 去甲肾上腺素0.3～0.4 μg/（kg·min），MAP＞70 mmHg。
肾脏情况
- Cr 365.5 μmol/L，床旁血透，每日除水700～1000 ml，自主尿量300 ml/d。
消化道出血
诊治中的临床问题与困惑
该病例带给我们的思考：
（1）继发感染是该患者突出的临床问题。患者本身有慢阻肺，可能是继发曲霉感染的高危因素，因此，其继发真菌感染可能无法避免。前期我们使用了抗病毒药物（Paxlovid），因三唑类抗真菌药物与Paxlovid相互作用，如果使用伏立康唑，则其浓度无法达标，因此使用受到限制。虽然在三唑类药物不能应用或作为补救治疗的情况下，指南推荐使用棘白菌素类，但从临床角度分析，两性霉素的效果更为确切，所以我们选用了两性霉素。在棘白菌素类和两性霉素选择方面是否有更优化方案？如何权衡两性霉素的副作用？该患者入院时气管插管，炎症指标中度升高，抗炎治疗选择了比较保守的方案（40 mg甲泼尼龙）。如果临床遇到继发感染和炎症反应都很强烈的患者，如何选择抗炎治疗策略？
（2）该患者早期胸部影像学病变范围与氧合情况不匹配，但未发现心功能不全、肺栓塞证据。导致患者早期氧合较差的原因是什么？是肺血管床破坏导致死腔过大，V/Q比例失调，还是其他原因？该患者有较强的俯卧位指征，而且俯卧位后效果也相对明显，所以针对此类患者，俯卧位对于改善患者氧合也发挥了积极作用。
个人认为对于炎症风暴，可给予小剂量激素（如：地塞米松6～10 mg/d，静滴，连用7～10 d）联合IL-6拮抗剂（托珠单抗6～8 mg/kg）。IL-6拮抗剂剂量为8 mg/kg，首剂最大不要超过800 mg，能够第一时间阻断炎症风暴。文献报道，托珠单抗先用一次，然后评估，如果临床没有明显改善，再加用一次。在临床评估方面，我们主要观察24小时IL-6变化情况。对于炎症风暴很强的病例，托珠单抗用到6～8 mg/kg，24小时IL-6仍未下降，尤其＞1000 pg/ml，我们建议加用一次。CRP≥75 mg/L，是使用托珠单抗的适应证。在上述抗炎治疗基础上再联合血浆置换或CRRT，基本上能够控制绝大部分炎症风暴。如果合并细菌感染，不建议使用IL-6拮抗剂，这是其相对禁忌证。如果是以病毒性肺炎为主要表现，为了解除炎症风暴，个人认为还是要选用IL-6拮抗剂。随着炎症风暴的减轻，CRP很快下降，但IL-6不一定下降。我们也发现一定的规律，使用IL-6拮抗剂后，IL-6下降，CD4绝对值升高，二者有一个交叉点。细胞免疫抑制是老年新冠病毒感染患者非常常见的现象，CD4绝对值明显下降，所以在这种情况下，首要任务还是控制炎症风暴。
第二，重症流感继发真菌感染的比例很高，相关文献也报道，继发真菌感染是独立的死亡危险因素。个人经验是，一旦停用Paxlovid，炎症反应就会增强。所以目前我们用Paxlovid的时间比较长，已经超过了它的适应证，主要是为了降低病毒拷贝数，在这种情况下使用三唑类药物有一定风险，我们建议用棘白菌素联合两性霉素B雾化，或者气管镜局部冲洗，剂量5～10 mg，2～3次/d，但这些确实是超适应证。第三，尽管艾沙康唑对P450酶的影响较小，但这些影响仍不能忽视。在没有良好的血药浓度监测条件下应慎用。现在通过质谱能够对三唑类抗真菌药物进行血药浓度监测，如果有条件，可以在严密监测情况下，谨慎选择三唑类抗真菌药物。
针对徐永昊教授分享的病例究竟是分布性休克还是心源性休克的问题，个人认为初始患者是分布性休克，后期出现了脓毒症性心肌病，进而导致了心源性休克。另外，患者初始酸中毒较为严重，pH仅有6.8，不仅仅是酮症酸中毒，还有乳酸酸中毒，故而酸中毒也是导致患者血压低的重要因素。所以，初始治疗除了要积极补液，还要纠正酸中毒，可能有助于维持患者的循环。对于重型/危重型新冠病毒感染患者，抗炎治疗是基础。有关巴瑞替尼与托珠单抗的头对头研究发现，巴瑞替尼的临床效果并不差。所以巴瑞替尼也是抗炎治疗的一个选择。对于继发感染问题，在新冠病毒感染的第一周，胸部CT基本都能看到多发的磨玻璃影，胸膜下为主，此时患者主要以高热、肌痛、干咳为主要表现，这一阶段入院治疗，往往不需要使用抗菌药物。但发病1周后，多出现继发感染，细菌感染居多。如果使用托珠单抗或巴瑞替尼，尤其是在联合激素治疗基础上，患者同时合并结构性肺病或免疫抑制状态，则合并真菌感染的风险增加。中日医院的病例非常有代表性，虽然患者胸部CT并没有见到空洞性结节/实变等典型的曲霉感染表现，但BALF中查到曲霉，且GM试验明显升高，足以证明确实存在曲霉感染。在选择治疗药物时，从临床应用安全角度考虑，首选棘白菌素类，但从治疗效果角度考虑，个人认为两性霉素B的效果更可靠，同时也要根据患者的具体情况和医院药物的可及性进行选择。
对于收入ICU的新冠病毒感染患者，其炎症风暴的确比较强烈。我们也总结了收治患者的特点，在同等危重情况下，有些患者炎症风暴特别强烈，但也有很多患者IL-6并不特别高，其中超过2/3的患者IL-6升高不超过5倍，个体化表现明显。哪些患者更容易出现炎症风暴，这是值得我们深思的问题。治疗方面，在激素（甲强龙或地塞米松）治疗基础上使用巴瑞替尼或托珠单抗，基本已经形成共识。但我们选择巴瑞替尼或托珠单抗的依据是什么？是否由于IL-6拮抗剂的起效时间相对更快，能够更快看到效果。用了一剂托珠单抗后就在24小时内评价患者的炎症反应是否下降，对此我仍有疑问。但我们的确能看到CRP降低，这是否意味着炎症风暴被控制住？使用托珠单抗后，很多患者IL-6可能会有一过性升高，后续才会逐渐下降。在炎症风暴被真正控制后，才会出现IL-6下降。所以，对于使用托珠单抗后，在24小时内应该如何评价患者是否重复使用，个人仍然存在疑问。另外，Paxlovid的临床试验是用于发病5天内的新冠病毒感染患者，很多ICU患者已经超过了这一时间窗，但其CT值相对偏低，个人倾向还应继续应用。不能将新冠病毒感染强行区分为初始是病毒直接损伤，然后再出现炎症反应，这中间一定有很多交叉部分，尤其是病毒再复制的前提下，一定会诱发炎症反应。所以从这一角度出发，Paxlovid还是应该继续使用。当然也希望能有这方面的研究给我们提供更多证据。关于合并感染，我们的初步研究结果发现合并感染并不少见，而且合并细菌和曲霉感染都较多。这部分曲霉感染与之前流感合并曲霉感染似乎有所不同。首先，在影像学上并没有特别表现出曲霉感染的特征，其次，新冠病毒合并曲霉感染患者的镜下表现往往也不典型，没有看到黄白苔、易出血等现象。因此，在我们采取抗炎治疗时要谨慎，因为从影像和镜下都看不到曲霉感染的典型表现，如果特别积极地抗炎，后续再发现曲霉感染，可能会比较被动。此时NGS和GM试验都能够发挥很大作用，如果发现是曲霉，托珠单抗和激素的应用可能就要谨慎。
首先，对于重症新冠病毒感染患者，除了早期抗病毒治疗，进入重症阶段，抗炎治疗是非常重要的。一旦有托珠单抗的应用指征，或者没有明显的合并感染证据，个人认为此时应该加强，如果能用两次就不要用一次。临床很难在12～24小时进行评价，既然有应用指征，就加强一点，因为抗炎时间窗非常窄，可能3～5天后就出现继发感染，如果早期抗炎力度不足，后期继发感染后再加一支用托珠单抗，这种做法欠妥。所以一旦我们决定使用托珠单抗，我建议如果可能就用两支。其次，合并感染患者的影像学和气管镜确实没有典型表现，建议如果有条件，在第1天、第3天、第5天，尽量做气管镜以及GM试验，因为一旦出现曲霉感染会增加治疗难度，影响患者预后。在重症急性期，直接感染和炎症反应有时很难区分。如果CT值偏低，我们会延长一个疗程的Paxlovid治疗。
在炎症风暴过程中，炎症因子可能不单纯是IL-6，或许还有很多其他的炎症因子，例如Th1、Th2、TNF-α、IL-10等，这些炎症因子水平可能都会出现明显的升高。如果单纯拮抗IL-6，炎症风暴或许不容易得到控制，而且考虑可能已经诱发了噬血综合征，循环和组织灌注都较差，在这种情况下，对于炎症因子的清除，血浆置换可能达到比较直接的效果。其他如炎症因子吸附等也可能会有比较好的效果。
广州医科大学附属第一医院重症医学科副主任；中华医学会重症医医学分会青年委员；中国医师协会体外生命支持专业委员会常务委员；广东省医学会重症医学分会秘书；广东省临床医学学会生命支持专业委员会副主任委员；广东省临床医学学会重症医学分会委员。
中日友好医院呼吸与危重症医学科主治医师；2015年进入中日医院呼吸与危重症医学科工作，已完成PCCM专科培训；主要从事呼吸感染相关的临床和科研工作；以第一作者或共同第一作者在Clinical Microbiology and Infection、European Respiratory Journal、Respiratory Research等杂志发表多篇SCI文章。
内容源自「重症肺言」Omicron变异株所致重症Covid-19临床救治实战系列
本文转载自订阅号「重症肺言」（ID：RCCRC_0067）
