免疫组化陷阱-下尿道透明细胞腺癌中的GATA3

简

介

透明细胞腺癌是主要发生于女性生殖道的恶性肿瘤，尤其多见于卵巢，也可表现为子宫内膜癌的亚型。不过，罕见情况下透明细胞腺癌也可原发于下尿道，此时大多见于尿道（尤其憩室处）、膀胱三角处或后壁，且女性多见（男女之比为1:3）。

形态学方面，透明细胞腺癌可表现为管状囊性、乳头状、弥漫生长；偶有肾源性腺瘤样形态。这些生长方式常比例不一的存在于同一肿瘤内，且几乎总是存在高级别的细胞学异型性，并有形容为“靴钉样”的细胞。还有同时存在子宫内膜异位症、和/或尿路上皮癌的相关病例报道。形态学的异质性、加之可存在其他肿瘤和非肿瘤成分，导致病理诊断和鉴别诊断困难，比如透明细胞腺癌发生于下尿道时可能类似尿路上皮癌，尤其会类似富于糖原型（透明细胞型）、和/或肾源性腺瘤。

图1.下尿道透明细胞腺癌形态多样，图示管状囊性（左上）、乳头状（右上）、弥漫性（左下）、肾源性腺瘤样（右下）的形态。

图2.透明细胞腺癌中，常见比例不一的不同生长方式（左），且几乎总是会有高级别细胞学非典型，如肿瘤细胞呈特征性的“靴钉样”（右）。

图3.女性生殖道透明细胞腺癌，图中病例部位为卵巢。

世界卫生组织著作中，将该类肿瘤归为“苗勒型肿瘤”，这是因为该肿瘤形态学类似女性生殖道的苗勒型肿瘤，且会表达PAX8；该肿瘤同时表达CK7、napsin A、HNF1β，进一步支持其苗勒分化。不过发生于下泌尿道的透明细胞腺癌到底是起源于非尿路上皮（如胚胎苗勒残余）、还是尿路上皮癌的异源性分化，目前还有争议。

GATA3首先发现于血液系统，但后续研究发现参与了多种组织类型的发生，具体如T细胞、皮肤、乳腺实质。临床实践中，GATA3主要用于乳腺癌和尿路上皮癌的诊断，且敏感性高；也可用于皮肤、肾、子宫、睾丸、卵巢、胰腺等来源的良恶性病变诊断。尿路上皮癌与肾源性腺瘤、尿道来源的副节瘤一样，均表达GATA3，但尿道透明细胞腺癌中GATA3的表达还未见相关报道。

有鉴于此，美国阿尔巴尼医学中心病理专家Akgul等人对多个单位的下尿道透明细胞腺癌病例进行了相关研究，目前文献已发表于《Diagn Pathol》杂志。为帮助大家更好的了解相关问题并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

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研究内容及研究结果

选择相关单位的下尿道透明细胞癌病例，复阅病例并证实诊断。同时选择部分肾源性腺瘤和女性生殖道透明细胞腺癌病例制作组织微阵列。相应标本行免疫组化GATA3、p63、CK7、napsin A、Ki-67检测。更多细节请参阅原文。

纳入研究共计101例，其中下尿道透明细胞腺癌33例，肾源性腺瘤12例，女性生殖道透明细胞腺癌56例。年龄、性别、肿瘤部位及大小等指标，详见原文。

下尿道透明细胞腺癌形态学方面，最常见为乳头状/管状（9/33，27.3%），其次为乳头状/管状（6/33，18.2%）、乳头状/实性（5/33，15.2%）；下尿道透明细胞腺癌病例中均未见子宫内膜易位，但有1例同时有乙状结肠的子宫内膜易位。下尿道透明细胞腺癌中，所有病例的尿道中均未见肠上皮化生、肾源性腺瘤、尿路上皮癌。与此相反，女性生殖道透明细胞腺癌大部分（50/56，89.3%）并不表达GATA3。

免疫组化GATA3方面，半数以上（18/33，54.5%）的下尿道透明细胞腺癌表达该标记，半数（6/12，50%）肾源性腺瘤表达标记。下尿道透明细胞腺癌的GATA3表达程度方面，4例（12.1%）强阳性，约三分之一（10/33）为中等程度阳性，4例为弱阳性。女性生殖道透明细胞腺癌中，1例弱阳性，2例中等阳性，3例强阳性。

图4.图示下尿道透明细胞腺癌中不同程度的GATA3表达：（左）强阳性，（中）中等程度阳性，（右）弱阳性。

图5.肾源性腺瘤多见GATA3阳性表达。

统计学分析表明，女性生殖道透明细胞腺癌和肾源性腺瘤之间、下尿道透明细胞腺癌和女性生殖道透明细胞腺癌之间的GATA3阳性比例有显著差异（P值分别为0.022、0.001），但肾源性腺瘤和下生殖道透明细胞腺癌之间的GATA3阳性比例并无显著差异（P=0.254）。下生殖道透明细胞腺癌中GATA3阳性范围（19.2±16.6%）显著高于肾源性腺瘤（9.6±22.5%）、女性生殖道透明细胞腺癌（2.6±9%）（P=0.001）。就阳性程度而言，女性生殖道透明细胞腺癌组和肾源性腺瘤组、下尿道透明细胞腺癌组和女性生殖道透明细胞腺癌组有显著差异，肾源性腺瘤和下尿道透明细胞狭隘组之间无显著差异。GATA3免疫组化H评分方面，下生殖道得分显著高于女性生殖道透明细胞癌组，但与肾源性腺瘤组结果近似。

其他免疫组化指标方面，下尿道透明细胞腺癌和肾源性腺瘤病例均弥漫阳性表达PAX8，且主要为强阳性。女性生殖道透明细胞腺癌除1例外，其余均弥漫强阳性表达PAX8。研究中所有病例大部分表达Napsin A，下尿道透明细胞腺癌中Napsin A的阳性范围显著高于其他组，肾源性腺瘤中Napsin A强阳性的几率显著高于下尿道透明细胞腺癌，而下尿道透明细胞腺癌中Napsin A强阳性的几率显著高于女性生殖道透明细胞腺癌。3例下尿道透明细胞腺癌中等程度表达p63，肾源性腺瘤中该指标均为阴性，女性生殖道透明细胞腺癌中14例阳性且主要为弱阳性；这一指标在三类病变中并无统计学差异。

图6.不同病种其他免疫组化指标的表达情况，第一行为下尿道透明细胞腺癌，第二行为肾源性腺瘤，第三行为女性生殖道（卵巢）透明细胞腺癌；第二列为PAX8，第三列为Napsin A，第四列为p63。

其他指标方面，下尿道透明细胞腺癌病例的增殖指数最高（54.6±21%），且显著高于肾源性腺瘤（4.5±2.7%）、女性生殖道透明细胞腺癌（35.5±25.8%）。CK7、AMACR、WT1仅在下尿道透明细胞腺癌中进行了检测，几乎所有病例（28/29，97%）都表达CK7，阳性比例50%以上的例数为22例，强阳性表达为20例。大部分病例（25/27，93%）都表达AMACR。有22例进行了WT1检测，且均为阴性。

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小结