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关于如何使用好激素，首先要考虑以下几个问题： 接下来依次进行讨论。
在临床上很多医生根据个人的主观判断来决定是否给予激素，是否合理呢？例如， 是不是对所有持续发热的病人用激素？答案是否定的； 是不是对咳嗽剧烈的患者就用激素呢？答案是否定的； 是不是对肺部影像范围广的患者就一定要用激素呢？答案仍然是否定的； 是不是对有呼吸困难和胸闷的患者就要用激素呢？答案是要看患者是否需要呼吸支持； 是不是根据患者的炎症指标水平来决定是否要用激素？答案是否定的。 那么，决定是否需要使用激素的原则是什么呢？是根据患者是否需要呼吸支持！ 我们看一下 2021 年 2 月 25 日发表在《新英格兰医学杂志》的最重要的一篇文章《Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19》[1]，正是这篇奠定了激素（主要是地塞米松）在 COVID-19 感染患者治疗中的地位。
这篇研究中最终有 6425 名患者入组，试验组分别接受地塞米松 6 mg/天，持续 10 天的治疗，对照组则是除了地塞米松外，其他相似的治疗。所有的患者根据是否有呼吸困难以及严重程度分成了不需要吸氧、仅需要吸氧和需要机械通气三类，比较 28 天内的死亡率和出院率。
研究发现虽然从整体上看（见图 1），地塞米松治疗的患者 28 天内的死亡率要低于对照组（图 1A），但是这个优势只在需要机械通气（图 1B）和吸氧（图 1C）的患者上才能体现出来，但在不需要吸氧的患者（图 1D）却发现地塞米松反而增加了死亡率。
图 1 在 28 天出院率的比较上，类似情况再次出现。地塞米松治疗的患者 28 天内的出院率要高于对照组，但是这个优势只在需要机械通气和吸氧的患者上才能体现出来，但在不需要吸氧的患者中却发现使用地塞米松的患者 28 天内出院率反而低于不使用地塞米松的患者。
因此是否使用激素，我们首先要判断患者是否需要吸氧，如何判断患者是否需要吸氧呢？在中国，很多来诊患者只要有点呼吸不畅都会吸氧，这样做是不严谨的。这项研究中对于是否需要吸氧的判断是吸室内空气时氧饱和度是否低于 92%，低于 92% 就认为需要吸氧。
当然，在我国很多医院还会选择甲基强的松龙，那么甲强龙是否可以用于住院的 COVID-19 患者呢？我们可以看一下发表在《临床感染性疾病》杂志上的一篇文章 [2]： 在这项研究中，研究者将受试者进行 1:1 分组，分别接受静脉甲基强的松龙 0.5 mg/Kg、每天 2 次持续 5 天，和安慰剂治疗，其他治疗方法相同。
结果发现在主要终点上（图 2、3），甲基强的松龙组在 28 天的死亡率和对照组相当，其他次要终点上有些差异虽然看上去很明显，但均没有统计学上的差异，甚至在改善氧合方面，激素也没有比对照组更有优势。
图 2 
图 3 这个看上去阴性的结果令人沮丧，不过根据年龄分层却发现，在年龄 >60 岁的人群中，激素能有明显获益（图 4A）；但对于年龄小于 60 岁患者，激素的使用反而不利于存活（图 4B）。
图 4 关于 28 天死亡的单因素分析也证明了这一点，只有年龄因素是最重要的因素，其他是否使用机械通气或者无创氧疗、实验室结果（如淋巴细胞水平、IL6 水平、铁蛋白和 C 反应蛋白）在两组间并无差别。 （上下滑动查看） 大家会好奇两个研究差别不小，我们应该相信谁的呢？
通常我们判断一项研究的可信度和研究结果可推广性，我们要看几个指标： 1. 这项研究的人群数量，数量越大通常结果越可靠； 2. 是否是多中心的研究，如果是，结果更可靠。 3. 研究方案的合理性，激素的使用虽不能太长，但也不能太短，第二篇研究中有一个重要的缺陷就在于其用甲强龙的时间只有 5 天，对于抗炎的效果不够，因此也导致这个研究死亡率偏高。 4. 两个研究所用的药物不同，地塞米松由于抗炎效果在糖皮质激素当中最强，因此它的治疗效果最佳。 发表在《NEJM》上的第一篇文章是多中心的大规模人群研究，其可信度更高，因此我们可以推导出是否使用激素最主要的原则是看患者是否存在缺氧（不吸氧下氧饱和度低于 92%），如果存在，那么激素获益就大，如果不存在就没有获益了。 是不是所有呼吸困难的患者都能从激素治疗中获益呢？为了回答这个问题，我们要从性别、年龄、种族、基础疾病、实验室指标、影像学表现等多维度去分析。 在参考文献 2 这篇文章中提到，激素治疗只在年龄 > 60 岁有获益，其次是实验室检查中淋巴细胞数 < 876/uL，其他的实验室指标如 IL-6、铁蛋白、C 反应蛋白均不能作为预测疗效的指标。在参考文献 1 中发现，男性、年龄 < 70 岁的人群中获益最明显，由于是在英国做的研究，他们分析种族因素，发现在黑人、亚裔和其他少数民族群体中获益明显。还有第一部分提到的，需要吸氧和有创机械通气的人受益最多。另外一篇关于如何选择合适的人群进行更精准的治疗，是发表在《Intensive Care Med》上的文章 [3]：
文章中对 4226 例入住 ICU 的患者进行分层，发现淋巴细胞减少（< 724/uL)、CRP 增高 (> 150 mg/L）可以作为使用激素能否获益的生物标志物。另外发现将 COVID-19 感染可以分为低炎症组和高炎症组，其中在高炎症组中，年龄 > 60 岁能明显获益，而年龄 < 60 岁不仅没有获益，反而风险还轻度增高。另外在 ICU 患者中，使用高流量鼻导管吸氧和无创通气的患者中使用地塞米松获益有限（HR 0.96），而使用有创通气的患者获益明显（HR 0.64）（图 5）。
图 5
ICU 里还有评价疾病严重程度的 APACHE- II 评分和评价器官功能不全的 SOFA 评分，这两个评分如果分别高于 12 分和 5 分，应用激素后疗效肯定。因此，从这些高质量的研究中，我们大概可以推测出，以下人群可以从激素中获益：1. 性别：男性比女性获益更多；
2. 年龄：老年患者获益较多，60~70 岁应该是获益最主要人群； 3. 实验室检查：淋巴细胞数明显减低和 C 反应蛋白明显增高的患者能够获益；
4. 严重程度：APACHE- II 评分和 SOFA 评分高的患者获益多，也就是越重的患者越应该用激素；
5. 呼吸支持：需要呼吸支持的患者才能从激素治疗中获益，而且用有创呼吸通气的患者获益更多；
6. 并发症：如果存在医院获得性肺炎、高血糖和大出血并发症的患者，不能从激素治疗中获益。
When to give：启动时机如何把握？起病时用还是有炎症风暴时用？疾病后期用有效吗？ 我们仍然看参考文献 1，关于应用激素时间方面，通过将使用激素时间是发病一周内或者一周后进行分层，发现症状出现一周后应用激素效果好，而如果在一周内用激素并未获益（图 6）。
图 6
这是因为在感染初期，炎症风暴还没有形成，这个时候使用激素可能会对机体免疫系统产生抑制作用，不利用病毒的清除，所以激素不能在发病早期使用。图 7 显示激素要在病程第二阶段的后期即有呼吸困难和低氧血症时期才考虑使用。
图 7
不过在临床上，也有一些患者特别是老年人，由于平时活动很少，所以难以表现出活动受限和活动后呼吸困难，同时他们通常发热程度不明显，仅仅表现出精神萎靡、胃口差，家属发现不对劲送往医院后，往往发现肺部严重病变，也就是网上俗称的静默肺。
正是由于恐惧大白肺和静默肺，很多医生和患者都有想早用激素的冲动，因此需要克服这种心理，我们要理解新冠病毒的发病机制，要选择合适的时机，而不应该盲目使用。
对于我们该选择地塞米松还是甲强龙，不同的研究给出不同的结论。由于不同研究所选用的地塞米松和甲强龙的剂量不同，所以我们在观察结论的时候要考虑到这些因素。目前比较遗憾的是这些比较地塞米松和甲强龙的研究存在两个问题：1. 规模太小，通常只有几十例到数百例的对照，说服力不强，也导致两者之间的差异常常没有统计学差异；
2. 有些研究研究人群虽然有 500 例以上，但是却是回顾性研究，其说服力远不如前瞻性研究；
3. 由于药物使用方式和剂量以及持续时间各不同，所以难以通过 Meta 分析的方法进行荟萃分析。总之，总体来看，甲强龙在降低病死率和改善预后方面的效果要好于地塞米松，当然其副作用也要多于地塞米松（后面会提到）。当然，两者到底差异大不大，我们到底应该选用哪一种药？还需要更大规模的前瞻性研究来说明。下篇再继续谈谈激素剂量、疗程、不良反应等方面的内容。
本文转载自公众号「呼吸科的故事」，作者 沈凌，感谢授权！
 「丁香园呼吸时间」今日起全面改版啦！今后会用「丁香紫」色继续为大家提供优质的专业内容！欢迎大家设为星标关注🌟可以第一时间收到我们的推送哦！[1] Horby P, Lim WS, Emberson JR, et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021 Feb 25;384(8):693-704. doi: 10.1056/NEJMoa2021436. Epub 2020 Jul 17.
[2] Jeronimo CMP, Farias MEL, Val FFA, et al. Methylprednisolone as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19; Metcovid): A Randomized, Double-blind, Phase IIb, Placebo-controlled Trial. Clin Infect Dis. 2021 May 4;72(9):e373-e381. doi: 10.1093/cid/ciaa1177.
[3] Torres A, Motos A, Cillóniz C, et al. Major candidate variables to guide personalised treatment with steroids in critically ill patients with COVID-19: CIBERESUCICOVID study. Intensive Care Med. 2022 Jul;48(7):850-864. doi: 10.1007/s00134-022-06726-w. Epub 2022 Jun 21.
[4] Ko JJ, Wu C, Mehta N, et al. A Comparison of Methylprednisolone and Dexamethasone in Intensive Care Patients With COVID-19. J Intensive Care Med. 2021 Jun;36(6):673-680. doi: 10.1177/0885066621994057. Epub 2021 Feb 25.
[5] Ranjbar K, Moghadami M, Mirahmadizadeh A, et al. Methylprednisolone or dexamethasone, which one is superior corticosteroid in the treatment of hospitalized COVID-19 patients: a triple-blinded randomized controlled trial. BMC Infect Dis. 2021 Apr 10;21(1):337. doi: 10.1186/s12879-021-06045-3. Erratum in: BMC Infect Dis. 2021 May 11;21(1):436.
[6] Dastenae ZH, Bahadori A, Dehghani M, et al Comparison of the effect of intravenous dexamethasone and methylprednisolone on the treatment of hospitalized patients with COVID-19: a randomized clinical trial. Int J Infect Dis. 2022 Sep;122:659-664. doi: 10.1016/j.ijid.2022.07.019. Epub 2022 Jul 9.
[7] El Mezzeoui S, El Aidouni G, Merbouh M, et al. Dexamethasone or methylprednisolone therapy in covid-19 pneumonia: A retrospective and comparative study of 513 cases. Ann Med Surg (Lond). 2021 Oct;70:102858. doi: 10.1016/j.amsu.2021.102858. Epub 2021 Sep 14.
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