小编按：抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome, APS)是一种以反复动静脉血栓形成、习惯性流产等为临床特征，并伴有血清抗磷脂抗体 (aPL)存在的自身免疫疾病。本期一页手册将为你系统总结：抗磷脂综合征的诊断与治疗。
抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome, APS)是一种自身免疫疾病，主要特点包括持续存在的aPL阳性与动静脉血栓形成，伴或不伴病理性妊娠。目前的详细发病机制尚不完全明确，主要包括抗磷脂抗体异常产生、内皮细胞与炎症细胞激活、促炎介质释放、蜕膜细胞和滋养层细胞受累，最终导致血管病变、血栓形成与妊娠并发症。APS可为原发性疾病，也可为系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）或其他疾病继发。
抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody, aPL)是一组针对各种负电荷磷脂的自身抗体，根据抗原的特性主要分为抗负电荷磷脂抗体、抗中性磷脂抗体（抗磷脂酰胆碱抗体）、抗两性磷脂抗体、抗磷脂结合蛋白抗体与狼疮抗凝物（表1）。
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| 抗心磷脂抗体 抗磷脂酰丝氨酸抗体 抗磷脂酸抗体 抗磷脂酰肌醇抗体 | - 抗心磷脂抗体被纳入抗磷脂综合征的实验室分类标准 - 不同类型抗心磷脂抗体与不同临床表现相关，血栓形成、习惯性流产、血小板减少与IgG型抗体相关，IgM型抗体与溶血性贫血与中性粒细胞减少相关 |
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| 抗β2糖蛋白Ⅰ抗体 抗凝血酶原抗体 抗蛋白C抗体 抗蛋白S抗体 抗膜联蛋白A2抗体 抗膜联蛋白A5抗体 | 抗β2糖蛋白Ⅰ抗体被纳入抗磷脂综合征的实验室分类标准 |
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目前并非所有的aPL都被纳入APS的实验室分类标准，纳入的aPL包括：抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody, aCL)、抗β2糖蛋白(glycoprotein, GP)Ⅰ抗体，以及狼疮抗凝物(lupus anticoagulant, LA)。
除了诊断效能，不同类型抗心磷脂抗体与不同临床表现相关，血栓形成、习惯性流产、血小板减少与IgG型抗体相关，IgM型抗体与溶血性贫血和中性粒细胞减少相关。
抗磷脂抗体的检测包括初始检验与确诊检验，初始检验一般在临床事件发生时检测，并在间隔至少12周后进行确诊检测。若2次间隔至少12周的aPL检测为阳性，则满足APS的实验室分类标准。
抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白1抗体通常检测其IgM和IgG型，由于目前对IgA型抗体的致病效应存在一定争议，一般不常规检验IgA型。只有当IgM和IgG型检测结果均为阴性但仍怀疑APS时，则补测IgA亚型。但患者血栓负荷较重时aCL可能为假阴性；应用抗凝药物不影响aCL与抗β2 GP1抗体的结果，但药物导致的凝血时间延长会干扰结果的解读。
添加磷脂可纠正延长的凝血时间而添加正常血浆则不能纠正是LA存在的特征，LA的检验主要分为三步：
1）通过止血筛查试验证实患者存在磷脂依赖性凝血时间延长；
2）将患者血浆与正常凝血功能的血浆混合不能纠正异常的筛查结果；
3）加入适量磷脂可纠正延长的凝血时间。
但应注意，对于aPL的阳性结果应谨慎解读，只有抗体阳性不能诊断APS。aPL阳性可出现在自身免疫疾病（如SLE）、恶性肿瘤、感染性疾病（如梅毒、结核等）中。在部分血栓栓塞相关疾病患者也可观察到aPL的阳性，如静脉血栓栓塞症、中风、心肌梗死等。药物暴露也可导致aPL假阳性，抗凝药物如华法林、肝素及口服抗凝药可以出现aPL假阳性；氯丙嗪、阿莫西林、避孕药和普萘洛尔也被报道与aPL假阳性相关。另少数健康人也存在aPL阳性。
当患者出现不明原因的静脉或动脉血栓形成时，或当患者出现一个或数个妊娠相关不良事件（妊娠10周后出现死胎、重度子痫前期或胎盘功能不全导致的早产、多次出现小于10孕周的胚胎丢失），鉴别诊断应纳入APS（图2）。
完整的病史采集对患者非常重要，主要包括既往血栓事件的频率、女性患者相关的妊娠结果、血栓栓塞性疾病的危险因素（如患者存在较少或不存在危险因素更应怀疑）。
在症状学方面，应询问患者是否存在关节疼痛、雷诺现象、光过敏、口腔外阴溃疡、脱发、肌痛等风湿疾病相关症状，有助于评估APS是否继发。
体格检查可能发现与静脉血栓所致回流受阻或动脉血栓所致缺血或者梗死相关的体征，如下肢凹陷性水肿、网状青斑、四肢末端坏疽、心脏杂音与神经系统受累体征。
在检验方面，应关注不明原因的血小板减少、凝血时间延长与梅毒血清学检查阳性。
基于修订的抗磷脂综合征分类标准，如果至少满足1项临床标准和1项实验室标准，则可以诊断APS。但并非所有APS患者均符合此诊断标准，如果患者血清学检测aPL为阴性但存在典型临床表现，可以诊断为血清学阴性APS。
血栓形成
任何器官组织发生的1次或1次以上动、静脉或小血管血栓形成（浅表静脉血栓不作诊断指标）；
必须有客观证据（如影像学、 组织病理学等）;
组织病理学如有血栓形成，必须是血栓部位的血管壁无血管炎表现。
病理妊娠
(a) 1次或多次无法解释的形态学正常的胎龄≥10周胎儿死亡，必须经超声检查或对胎儿直接体检表明胎儿形态学正常；
(b) 在妊娠34周前．因重度子痫或重度先兆子痫或严重胎盘功能不全所致1次或多次形态正常的新生儿早产；
(c) 连续3次或3次以上无法解释的胎龄<10周的自然流产，需除外母亲生殖系统解剖异常，或激素水平异常，或因母亲或父亲染色体异常等因素所致。
狼疮抗凝物阳性：需按照国际血栓与止血学会修正的2006年抗磷脂综合征分类标准，在血浆中测得狼疮抗凝物至少2次，每次间隔至少12周 ；
采用标准化的ELISA法检测血清或血浆中抗心磷脂（aCL）抗体：IgG/IgM型中高滴度阳性（aCL-IgG抗体>40 GPL；aCL-IgG抗体>40 MPL；或滴度大于99百分位数）；
采用标准化的ELISA法检测血清或血浆中抗β2糖蛋I（β2GP I）抗体：IgG/IgM型阳性（滴度大于99百分位数）。
注：ELISA为酶联免疫吸附试验；上述检测均要求间隔12周以上，至少2次或2次以上阳性，如果aPLs结果阳性与临床表现之间间隔<12周，或间隔超过5年，则不能诊断。
由于APS患者血栓复发的预估风险高，主要治疗是通过长期抗栓治疗进行二级预防。对于大多数APS患者，风湿科领域指南目前推荐应用华法林而非DOAC。根据静脉或动脉血栓形成的差异，抗栓治疗方案存在差异。
- 对于首次确诊静脉血栓栓塞症的APS患者，推荐应用标准强度华法林进行抗凝治疗（目标INR：2-3）；
- 对于首次确诊动脉血栓栓塞症的APS患者，推荐应用华法林抗凝，根据出血风险调整INR为2-3或3-4，必要时标准强度华法林联合阿司匹林；
- 对于应用华法林抗凝仍再发动脉或静脉血栓的APS患者，推荐应用标准强度华法林（目标INR：2-3）联合阿司匹林或提高INR目标值为3-4或转换为低分子肝素。
- 对于大多数无诱因血栓事件的APS患者，推荐终生抗栓治疗。对于明确诱因导致的静脉血栓栓塞症，可考虑抗凝3-6月后谨慎评估停药指征。
表2. 2019年欧洲抗风湿病联盟对成人抗磷脂综合征治疗的建议[2]
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高风险aPLs阳性的无症状抗体携带者及SLE患者* | | | |
低风险aPLs阳性尚不足以诊断APS的SLE患者** | | | |
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| 评估华法林用药依从性，提高INR监测频率，如INR已实现目标值，可考虑(1)增加低剂量阿司匹林；(2)将INR目标值调整为3.0~4.0；(3) 改为低分子肝素治疗 | | |
| 口服维生素K拮抗剂优于单用阿司匹林，根据个体出血与血栓复发风险设定INR目标值为2.0~3.0或3.0~4.0；亦可考虑华法林标准抗凝联合阿司匹林治疗 | | |
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| 评估有无其他潜在诱因，可考虑(1)增加低剂量阿司匹林；(2)将INR目标值调整为3.0~4.0；(3) 改为低分子肝素治疗 | | |
注：APS为抗磷脂综合征综合征laPLs为抗磷脂抗体谱；SLE为系统性红斑狼疮；INR为国际标准化比值。*高风险aPLs：多种aPLs阳性，狼疮抗凝物阳性或持续高滴度aPLs；**低风险aPLs：单独抗心磷脂抗体或抗β2糖蛋白I抗体低滴度阳性，特别是一过性阳性；***低剂量阿司匹林为75～100mg每日1次；三种磷脂抗体为抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白I抗体、狼疮抗凝物
《静脉血栓栓塞症的抗栓治疗：CHEST指南和专家小组报告的二次更新》也对APS的治疗进行了相关推荐。
对于接受抗凝治疗的确诊APS患者，建议在治疗阶段应用调整剂量的华法林（目标INR：2.5）而非DOAC。若对于接受标准强度华法林治疗而出现新发或进行性血栓的患者，不推荐转换成DOAC，其他治疗选择可能包括提高目标INR范围、标准治疗剂量的低分子肝素、转换为磺达肝癸钠或增加抗血小板治疗。
[1] 国家风湿病数据中心,中国医师协会风湿免疫科医师分会自身抗体检测专业委员会,国家免疫疾病临床医学研究中心.抗磷脂抗体检测的临床应用专家共识[J].中华内科杂志,2019(07):496-500.
[2] 赵久良,沈海丽,柴克霞,杨程德,赵岩.抗磷脂综合征诊疗规范[J].中华内科杂志,2022,61(09):1000-1007
[3] 中国免疫学会临床免疫分会专家组. 自身免疫病诊断中抗体检测方法的推荐意见[J]. 中华检验医学杂志,2020,43(9):878-888. DOI:10.3760/cma.j.cn114452-20191225-00750.
[4] Tektonidou M G, Andreoli L, Limper M, et al. EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults[J]. Annals of the rheumatic diseases, 2019: annrheumdis-2019-215213.
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作者：北京大学医学部 刘东
审稿：北京协和医院风湿免疫科副主任医师 杨华夏
编辑：连翘巴豆
