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结伴江湖行..... 💊 👇图为安妮女王，于1702年3月8日至1707年5月1日期间担任英格兰、苏格兰和爱尔兰女王，其一生都受到疾病的困扰，包括反复流产和中风。后人猜测其所患的疾病为抗磷脂抗体综合征  💊 抗磷脂抗体综合征(APLS)是一种罕见的自身免疫性疾病 💊 其特征是反复发生动脉和静脉血栓栓塞事件、妊娠相关并发症以及抗磷脂抗体持续检测阳性 💊 3%的APLS患者会出现肾脏并发症，其中肾动脉狭窄是最常见的肾脏相关并发症 01 定义和流行病学 💊 ALPS于20世纪80年代首次被描述👇  💊 1998年在日本札幌，提出了APLS的诊断标准共识👇 ✔ 包含至少一种APLS相关临床表现 ✔ 一种抗磷脂抗体(即抗心磷脂(aCL)IgM和/或IgG和狼疮抗凝剂(LAC))，这些自身抗体在6周间隔后血清中持续升高并呈阳性  💊 Sapporo诊断标准于2006年在悉尼更新，成为新的悉尼标准👇 ✔ 临床表现标准保持不变 ✔ 抗磷脂抗体滴度阳性的诊断间隔延长至12周 ✔ 新的抗β2-糖蛋白I( IgG和IgM同种型的aβ2GPI)被添加到生物学标准中  💊 2023年，在美国风湿病学会(ACR)和EULAR的共同支持下，制定新的具有高特异性的抗磷脂综合征(APLS)分类标准 ✔ 包括确定抗磷脂抗体(aPL)相关临床标准后3年内至少进行一次aPL检测呈阳性进入标准 ✔ 附加加权标准(每个分数范围 1-7 分)，分为 ▪ 六个临床领域：大血管静脉血栓栓塞、大血管动脉血栓形成、微血管、产科、心脏瓣膜和血液学 ▪ 两个实验室领域：狼疮抗凝功能性凝血测定和固相酶联免疫吸附测定的IgG/IgM抗心磷脂和/或IgG/IgM抗β 2-糖蛋白I抗体 ✔ 在临床和实验室领域各累积至少3分的患者被归类为患有APLS ✔ 在验证队列中，新的APLS标准与2006年修订的Sapporo分类标准的特异性分别为99%和86%，敏感性分别为84%和99% ✔ 👇表为2023ACR/EULAR 抗磷脂综合征(APS)分类标准的定义   ✔ 👇表为2023ACR/EULAR抗磷脂综合征分类标准  💊 APLS的发病率约为每年每100,000人 5 例，患病率在每100,000人40至50例之间 💊 队列研究随访发现从进入研究之日起5年的生存概率为94%，10年生存率为91%  💊 13.5%的中风患者、11%的心肌梗死患者、9.5%的深静脉血栓(DVT)患者和6%的产科并发症患者的抗磷脂抗体呈阳性 💊 在没有潜在自身免疫性疾病的情况下，APLS被定义为原发性。APLS的继发性形式与系统性自身免疫性疾病有关，最常见的是系统性红斑狼疮 💊 在缺乏临床APLS标准的情况下，孤立的无症状aPL携带者中10%至15%的病例会继续发展为继发性自身免疫性疾病 02 临床表现和实验室检查 💊 APLS是获得性血栓形成倾向的最常见原因 💊 血栓损伤会影响整个血管树，出现各种不同的临床表现 💊 一项由1000名APLS患者组成的欧洲队列经过10年的随访发现 ✔ 最常见的静脉血栓形成部位是下肢深静脉以及肺循环 ✔ 动脉血栓最常见的部位是脑循环，表现为缺血性中风或短暂性脑缺血发作 💊 与抗磷脂抗体相关的妊娠相关并发症，包括妊娠早期不明原因的反复流产(≥3)、不明原因的宫内死亡以及妊娠34周前的早产、严重先兆子痫、子痫和胎盘功能不全 💊 在338名APLS女性患者记录的1253次妊娠中，早产是最常见的妊娠相关并发症(47%)，其次是胎儿丢失(18%)和晚期宫内胎儿死亡(16%) 💊 常规测试的抗磷脂抗体是通过ELISA检测的aCL和aβ2GPI的IgG和IgM同种型，以及通过凝血研究(包括PTT或Russell viper毒液测试)检测的LAC 💊 LAC阳性被认为是血栓栓塞和妊娠相关并发症的重要危险因素 💊 一项对600多名患者进行的回顾性意大利研究表明，与aβ2GPI IgG/IgM或aCL IgG /IgM单独阳性相比，aPL三重阳性(LA 、aCL 、aβ2GPI )与血栓栓塞事件的主要风险显著相关 💊 “血清阴性APLS”逐渐被认为是一个独特的实体，包括不存在可检测到的“经典”aPL 以及存在“非标准”迹象 💊 非传统aPL包括抗凝血酶原、抗膜联蛋白V和抗磷脂酰丝氨酸 03 分子发病机制 💊 APLS发病机制复杂，涉及补体介导的炎症、氧化应激和凝血级联激活之间的相互作用👇  💊 抗磷脂抗体介导的内皮细胞功能障碍导致内皮细胞和血小板活化，产生β2GPI免疫复合物和补体介导的损伤➡内皮功能障碍进一步与一氧化氮生物利用度降低相关➡ 通过血管收缩和细胞粘附分子表达增加➡为进一步血栓形成和免疫介导的损伤奠定了基础👇  04 血栓栓塞风险评估 💊 APLS患者的血栓栓塞风险分层取决于每个个体中检测到的抗磷脂抗体组亚型的免疫学模式及其滴度 💊 如果APLS患者LAC检测呈阳性，或者存在aPL双重或三重血清阳性，或者是持续高滴度的携带者，则标记为“高风险”抗磷脂抗体👇  💊 心血管危险因素直观地影响APLS患者的血栓栓塞风险，尽管在选择血栓栓塞预防的风险分层过程中并未直接考虑这些因素 05 肾脏并发症 1 流行病学 💊 APLS中肾脏受累的患病率仍不清楚 💊 1000名APLS患者中肾脏疾病的患病率为3% (肾小球血栓形成2%；肾梗死1%；肾动脉血栓形成0.5%；肾静脉血栓形成0.2%) 💊 然而鉴于由于抗凝或血小板减少而避免对高危APLS患者进行肾活检，肾脏受累的真实患病率可能被低估 2 临床病理表现 💊 APLS可能涉及从肾动脉到肾静脉的整个肾血管树，并进一步诱发肾内小动脉和肾小球毛细血管的血栓性损伤 💊 肾脏病变表现多样，可急性暴发性进展或肾功能缓慢进行性下降👇 💊 APLS肾病的组织病理学相对不具有特异性 👇图示抗磷脂综合征的肾脏组织病理学 👇图示肾脏并发症包括肾动脉狭窄、肾静脉血栓、肾梗死和皮质坏死。组织学切片说明了APLSN的急性和慢性形式，慢性形式主要是内膜增生，急性形式主要是TMA病变。A) 小动脉TMA B) 慢性APLSN的动脉硬化 C)肾小球TMA伴有GBM双轨和内皮下空间扩大 D) 抗CD61抗体(巨核细胞标记物)染色的肾小球TMA和血小板血栓 ① 肾脏微血管并发症 💊 APLS肾病(APLSN)是一种小血管肾血管病变，影响肾脏的静脉、毛细血管和动脉血管系统 💊 APLSN呈现多种临床表现，从单纯性动脉高血压到镜下血尿、不同程度的蛋白尿(也可能处于肾病范围)，以及急性肾损伤或慢性肾病的缓慢进展形式疾病 💊 APLSN进一步分为急性型和慢性型 💊 APLS相关的肾脏病变是非特异性的，与其他形式的TMA如血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、典型和非典型溶血性尿毒症综合征、钙调神经磷酸酶抑制剂毒性、先兆子痫、肾硬皮病危象、恶性高血压以及同种异体肾移植物中的急性体液排斥较难区分 💊 血栓性微血管病(TMA)是急性APLSN的关键组织学发现，在动脉/小动脉和/或肾小球中发现可见的纤维蛋白微血栓 💊 慢性APLSN病变表现为可能持续的血栓性损伤和疤痕，伴有动脉硬化、血管壁内膜细胞增生、纤维动脉闭塞、皮质萎缩、小动脉血管闭塞病变(动脉和小动脉再通血栓)以及肾小管甲状腺化 💊 同一活检标本中可同时存在急性和慢性病变 💊 与其他aPL相比，APSLN临床生物学与LA阳性的关联性更强 ② 肾脏大血管并发症 💊 肾动脉受累可以是单侧或双侧、狭窄或闭塞 💊 APLS是肾动脉狭窄的一种罕见原因 💊 在急性闭塞的情况下可能导致肾梗塞和 KI，最常表现为严重的新发高血压或原有高血压的加重，伴有腰部疼痛、肉眼血尿或肾功能进行性下降 💊 也可能以渐进的方式表现出来，即慢性缺血性肾病导致的肾功能缓慢进行性下降 💊 肾动脉多普勒超声是筛查疑似肾动脉狭窄的首选检查 💊 高达26%的aPL阳性且高血压未得到控制的患者可通过肾脏血管造影磁共振肾动脉狭窄检测到 👇表示抗磷脂综合征的主要肾脏临床和病理表现总结 3 治疗 💊 由于缺乏关于该主题的高强度随机对照研究，APLSN患者的治疗存在争议。对于确定适当管理策略尚无共识 💊 对于符合APLSN组织学诊断标准以及APLS悉尼标准的患者，建议通过维生素K拮抗剂进行治疗性抗凝治疗 💊 对于不完全符合APLS悉尼标准的患者， APLSN的治疗尚不清楚 💊 对于aP 检测呈阳性但没有APLS临床表现的患者也存在相同的管理灰色区域 💊 EULAR建议对不符合2006年悉尼标准的APLS正式标准的高危患者使用低剂量阿司匹林进行血栓预防 💊 对于APLSN患者，使用VKA进行抗凝治疗，静脉血栓患者的INR目标为2-3，动脉血栓或复发性血栓患者的INR目标为3-4 💊 建议将低分子量肝素(LMWH)作为所有暴露于手术或住院等血栓前事件的aPL携带者的主要预防 💊 妊娠期间，由于致畸原因，无论有或没有相关APLSN，VKA均被LMWH替代用于治疗APLS 💊 鉴于动脉高血压和蛋白尿的患病率很高，建议使用ACE抑制剂对APLSN患者进行肾保护治疗，ACEI在怀孕期间是禁忌的 💊 如果出现APLSN，羟氯喹以及免疫抑制治疗将被添加到治疗方案中。免疫抑制治疗可有效抑制抗磷脂抗体的产生，但似乎并不能降低血栓栓塞风险 💊 APLS领域存在几种有前途的治疗方法(Eculizumab(抗 C5)、 mTOR抑制剂和belimumab(BAFF抑制剂)，但目前缺乏通过充分有力的随机对照试验来验证其治疗潜力 💊 灾难性抗磷脂抗体综合征是一种医疗紧急情况，血浆置换以及静脉注射免疫球蛋白联合脉冲皮质类固醇和快速开始抗凝治疗已被证明在某些病例中是有效的 👇表示基于抗磷脂抗体综合征临床表现的治疗建议 4 预后 💊 在原发性APLS患者中，肾脏预后的研究很少 💊 由于缺乏前瞻性数据，抗凝治疗对APLSN患者肾脏结局的预后作用仍有待确定 💊 抗磷脂抗体综合征是由致病性抗磷脂抗体引起的常见自身免疫性疾病 💊 APSN是一种异质性疾病，包含不同的肾脏病变，可能涉及不同的分子机制 💊 肾活检在这些患者的治疗中可以发挥重要作用。 💊 并非所有抗磷脂抗体综合征的临床表现都可以根据血栓病变来解释 💊 肾脏预后似乎良好 Ref 1 Autoimmun Rev. 2022 May;21(5):103072. doi: 10.1016/j.autrev.2022.103072 2 Lancet. 1993 Aug 7;342(8867):341-4 3 Arthritis Rheum. 1999 Jul;42(7):1309-11 4 Arthritis Rheumatol. 2023 Aug 28. doi: 10.1002/art.42624 5 Ann. Rheum. Dis., 74 (6) (juin 2015), pp. 1011-1018 6 N Engl J Med 2018; 378:2010-2021 7 Ann Rheum Dis. 2019 Oct;78(10):1296-1304 8 J Am Coll Cardiol. 2017;69(18):2317–30 9 Rheumatol Int. 2018 Oct;38(10):1777-1789 by 肾世风云 · 钟钟 |
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来自： limingxin1969 > 《血栓性微血管病》
