1扩大抗病毒治疗适应证有利于及时阻止疾病进展，降低肝硬化和HBV相关HCC
2019年我国指南已经放宽了CHB抗病毒治疗指征，只要血清HBV DNA阳性、ALT持续异常[大于正常值上限(ULN)]且排除其他原因导致的ALT升高，建议抗病毒治疗。同时，对于ALT正常的人群，如肝组织学检查提示肝脏存在明显炎症(≥G2)或纤维化(≥S2)、有乙型肝炎肝硬化/HCC家族史且年龄>30岁、或年龄>30岁且无创检查或肝组织学检查提示肝脏存在明显炎症或纤维化，以及有HBV相关的肝外表现等，也建议抗病毒治疗[1]。但是，临床中仍有部分未达到抗病毒治疗标准的患者疾病隐匿进展，导致不良预后。因此，2022年中华医学会肝病学分会发布《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》[2]，对于CHB抗病毒治疗适应证做了进一步扩大，特别强调HBV DNA检测灵敏度、ALT治疗阈值、年龄、家族史、不确定期、低病毒血症等问题，以求更多患者获益。
1.1 提高HBV DNA检测灵敏度，对基线或治疗后低病毒载量患者及时干预
HBV DNA阳性是CHB患者抗病毒治疗的首要条件。来自中国台湾的研究[3]提示，尽管HBV DNA<300拷贝/mL组HCC累积发生率较HBV DNA>106拷贝/mL组明显降低(1.3% vs 14.9%)，但低病毒血症的患者仍然存在肝硬化、HCC的发生风险。
同样即使接受抗病毒治疗，持续低病毒血症的CHB患者仍会出现疾病进展。韩国的一项研究[4]共纳入875例恩替卡韦初治CHB患者，中位随访4.5年，结果提示498例患者获得持续病毒学应答(HBV DNA持续<12 IU/mL)和377例患者出现低病毒血症(随访期间HBV DNA持续或间歇性<2000 IU/mL)，低病毒血症组的3年(6.2% vs 3.2%)、5年(14.3% vs 7.5%)累积HCC发生率显著高于持续病毒学应答组。我国的一项研究[5]显示，674例CHB患者接受恩替卡韦或替诺福韦二吡呋酯抗病毒治疗，中位随访42个月，470例患者获得持续病毒学应答(NUC治疗1年后HBV DNA持续<100 IU/mL)，204例患者出现低病毒血症(NUC治疗1年后持续或间歇性的HBV DNA<2000 IU/mL)，低病毒血症组的失代偿肝硬化5年(3.27% vs 0.44%)、10年(3.27% vs 0.44%)累积发生率及HCC 5年(4.49% vs 0.33%)、10年(12.44% vs 5.11%)累积发生率显著高于持续病毒学应答组。我国的另一项研究[6]显示，239例CHB患者接受恩替卡韦治疗78周，低病毒血症组(HBV DNA 20~200 IU/mL)较HBV DNA阴转组(HBV DNA<20 IU/mL)出现肝纤维化进展的发生率(27.0% vs 6.3%)明显升高。
目前高灵敏实时定量PCR试剂的检测下限已降至10~20 IU/mL，积极推广高灵敏检测试剂，提高HBV DNA检测灵敏度，尽早检出低病毒载量患者，有利于尽早启动抗病毒治疗或及时调整方案，进而降低肝硬化、HCC等发生率。
1.2 降低CHB患者的ALT治疗阈值，有利于CHB患者治疗
目前我国成人ALT正常值参考区间为男性9~50 U/L，女性7~40 U/L(不加5′-磷酸吡哆醛)；男性9~60 U/L，女性7~45 U/L(加入5′-磷酸吡哆醛)[7]。然而，即使ALT在正常值参考区间内，未接受抗病毒治疗的CHB患者仍可发生肝硬化和HCC。
在中国台湾的REVEAL研究[8]中，共纳入3342例未接受抗病毒治疗的CHB患者；结果显示，与2154例ALT<15 U/L患者相比，999例ALT 15~44 U/L患者发生肝硬化(粗HR=1.97，95%CI：1.56~2.48)、HCC(粗HR=2.45，95%CI：1.74~3.46)的风险均明显升高。在一项中国香港的队列研究[9]中，共纳入3233例未接受抗病毒治疗的CHB患者，中位随访时间为29个月，结果显示，与714例ALT<0.5×ULN患者(男性ULN<53 U/L，女性ULN<31 U/L)相比，1006例ALT 0.5~1×ULN患者发生腹水、自发性细菌性腹膜炎、食管静脉曲张、肝性脑病及HCC等并发症的风险明显升高。我国的另外一项研究[10]共纳入327例未接受抗病毒治疗的ALT<40 U/L、HBeAg阴性CHB患者，其中ALT≤20 U/L组132例，ALT>20 U/L组195例，ALT>20 U/L组与ALT≤20 U/L组相比，肝组织中出现明显炎症(≥G2)、纤维化(≥F2)的比例升高(44.6% vs 26.5%，61.0% vs 41.7%)；同时HBV DNA≥2000 IU/mL组与HBV DNA<2000 IU/mL组相比，肝组织中出现明显炎症(≥G2)、纤维化(≥F2)的比例升高(58.5% vs 27.1%, 67.9% vs 46.2%)。同样，在一项为期10年的韩国队列研究[11]中，共纳入413例未接受抗病毒治疗的免疫耐受期HBV感染者(平均年龄38岁，女：ALT<19 IU/mL、男：ALT<30 IU/mL)和1497例接受NUC治疗的ALT升高、组织学证实无肝硬化的CHB患者(平均年龄40岁，HBeAg阳性，HBV DNA>20 000 IU/mL)，结果显示，与NUC治疗组相比，免疫耐受组预期HCC累积发生率(12.7% vs 6.1%)、死亡/肝移植率(9.7% vs 3.4%)均明显升高。
因此，降低CHB患者的ALT治疗阈值，有利于尽早启动抗病毒治疗，进而降低肝硬化、HCC等发生率。
1.3 年龄、家族史是启动抗病毒治疗的重要指征
许多研究和国外指南均指出，肝硬化或HCC家族史、年龄>30岁，均是CHB患者疾病进展的独立危险因素。因此，ALT正常、HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染者，只要符合年龄或家族史其中一项，即推荐抗病毒治疗[12]。
我国的一项研究[13]显示，年龄>30~34岁，病毒性肝炎、HCC、慢性肝病的死亡风险逐渐增加，其中15~74岁发生原发性肝癌的死亡风险与年龄呈线性相关。同时，一项中国台湾的队列研究[14]共纳入4808例HBsAg阳性携带者，平均随访8.9年，与无HCC家族史(父母、兄弟姐妹、子女等一级亲属有HCC病史)组相比，具有HCC家族史组发生HCC的RR值为2.41(95%CI：1.47~3.95)，如家族中2例及以上亲属有HCC病史，则RR值可升至5.55(95%CI：2.02~15.26)，同时发生肝硬化的OR值为2.29(95%CI：1.68~3.11)。美国一项研究[15]共纳入347例HCC患者和1075例健康者，结果提示HCC的发生与HCC家族史密切相关(调整OR=4.1，95%CI：1.3~12.9)。美国另一项研究[16]共纳入8539例CHB患者，其中317例患者发生HCC，而HCC家族史(OR=32.9，95%CI：3.76~288)、种族(亚裔OR=11.6，95%CI：2.63~50.8)是无肝硬化的CHB患者发生HCC的危险因素。
因此，年龄和/或家族史是CHB患者启动抗病毒治疗的重要指征，不需要两者同时兼备。
当然，扩大抗病毒治疗适应证存在一定的弊端，其主要原因在于目前使用的药物抗病毒效果不尽如人意。例如，丙酚替诺福韦的全球Ⅲ期临床试验中，HBeAg阳性CHB患者治疗48周、96周，分别仅有64%、73%患者达到HBV DNA<29 IU/mL，而HBeAg阴性CHB患者治疗48周、96周，分别有94%、90%患者达到HBV DNA<29 IU/mL；作为对照的替诺福韦二吡呋酯治疗组，疗效与之相似，HBV DNA也不能达到100%阴转。尽管存在一定弊端，但只要加强随访，及时调整治疗，扩大抗病毒治疗适应证仍会改善患者的长期预后，利大于弊。
