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浸润性乳头状癌是一种非常罕见的浸润性乳腺癌亚型，由含有纤维血管轴心的乳头组成，乳头位于扩张的导管和微囊中，周围缺乏肌上皮细胞（图8），管状结构可能存在。细胞核级别通常较低，有丝分裂数量低至中等。浸润性乳头状癌需与浸润性微乳头状癌、其他乳腺乳头状肿瘤以及具有乳头状结构的转移癌相鉴别（见下文）。图8 浸润性乳头状癌其特征是可见大小不等 的囊性扩张（A），周围伴有明显浸润及 局灶性坏死（B），在中倍镜下可见纤细 分支乳头状结构（C）。 伴有极性反转的高细胞癌（TCCRP）以前被称为类似于甲状腺乳头状癌高细胞亚型的乳腺肿瘤和伴有极性反转的实性乳头状癌。TCCRP是一种罕见的浸润性乳腺癌亚型，由高柱状细胞组成，核极性反转呈实性排列。TCCRP表现为一个边界清楚的肿块，直径可达5厘米。与甲状腺乳头状癌非常相似的原因是它常有乳头状和滤泡结构，甚至有胶体样物质和沙粒体，肿瘤细胞可见核沟及核内包涵体（图9）。细胞呈高柱状，具有丰富的嗜酸性胞质，富含线粒体，细胞核位于细胞的顶部，因此具有“反极性”的外观。肌上皮细胞几乎是缺失的，纤维血管轴心内可见泡沫状组织细胞。TCCRP通常为三阴性或ER、PR弱阳性，Ki67标记指数常较低。免疫组化中突触素、嗜铬粒蛋白A、TTF1和甲状腺球蛋白阴性，GATA3、GCDFP-15和乳腺球蛋白不同程度阳性。图9 TCCRP显示多结节状结构，其中含有纤维 血管轴心（A）。特征是纤细的纤维间隔（B） 和偶尔可见嗜酸性胶样物质（C）。 绝大多数TCCRP可检测到特征性的IDH2R172热点突变，这在乳腺癌中是非常罕见的。突变的IDH2可通过特异性抗体进行免疫组化检测，部分肿瘤中也存在PRUNE2突变，也可检测到PIK3CA或PIK3R1的错义突变，但没有BRAF基因突变。黏液性囊腺癌（MCA）是一种非常罕见的浸润性乳腺癌，由囊肿、乳头状结构和丰富的细胞外黏液组成（图10），到目前为止，发现的病例不足35例，以亚洲女性为主，病例数量较少可能因为对其认识不足。MCA常发生于绝经后妇女，表现为可触及的肿块，超过一半的病例肿块直径≥4 cm。MCA边界清楚，在超声上显示低回声结节。典型的大体表现为胶状囊肿，镜下可见明显的乳头状结构伴水肿的纤维血管轴心，分级乳头及黏液囊肿样结构。肿瘤细胞呈柱状，核位于基底部，簇状或分支状排列，产生大量黏液。在突起的乳头顶端可见鳞状桑葚样小体或漂浮的微乳头簇，这被认为是鉴别MCA和其他乳腺黏液性癌的一个有用的诊断线索。当无DCIS时，由于与胰腺、阑尾和卵巢黏液性肿瘤组织学特征有重叠，应排除转移，一组免疫组化标记物，如CK7、CK20、CDX2和GATA3，有一定帮助。与典型表达ER和PR的单纯性黏液癌相比，MCA是三阴性乳腺癌，大多数MCA行根治性乳腺切除术，淋巴结受累在MCA中很罕见，预后良好。由于缺乏大量病例的长期随访，建议谨慎对待治疗结论。图10 黏液囊腺癌由囊肿组成，并含有丰富的 黏液（A），纤细的纤维间隔被覆嗜酸性肿瘤 细胞，顶端漂浮细胞簇（C），肿瘤细胞内 显示丰富的黏液产物（D）。 来自卵巢癌、胃肠道黏液性肿瘤，特别是胰腺、肾细胞癌、肺腺癌、甲状腺乳头状癌和前列腺导管腺癌的转移都可伴有乳头状结构，类似于乳腺的原发性乳头状肿瘤。本文报道一例类似SPC的转移性胃泌素瘤。免疫组化有助于鉴别诊断，可能对某些病例的诊断至关重要。微乳头状DCIS（MP DCIS）是一种以微乳头为特征的DCIS。与乳头相比，微乳头缺乏纤维血管轴心。MP DCIS常与微钙化相关。据报道，保乳手术后的复发率较高。MP DCIS的肿瘤细胞核呈低级别，通常累及中小导管（图11）。MP DCIS可能与其他类型的DCIS（如筛状型、实体型）同时发生。高分子量角蛋白（CK5或CK14）有助于鉴别MP DCIS和具有微乳头状模式的UDH。图11 一个小导管微乳头状和乳头状DCIS（A） 邻近见浸润性乳头状癌（未显示）。MP DCIS 的特征是微乳头缺乏纤维血管轴心，微乳头状 增生可见典型的三角形结构（B,C），免疫组化 CK5表达缺乏基底分化的细胞（D）。 浸润性微乳头状癌（IMPC）特征是裂隙内的细胞簇呈由内而外的生长模式。IMPC表现为可触及的肿块，影像学特征多变，常显示微钙化，高度怀疑恶性。单纯型IMPC患病率为2%，大约低于混合型IMPC伴NST的4倍。裂隙内可见实性巢状或索状肿瘤细胞，与周围间质分离，类似收缩裂隙，易侵犯脂肪组织或淋巴管（图12）。肿瘤细胞呈反极性模式，即“由内而外”的排列方式，可通过EMA或MUC1免疫组化显示。图12 浸润性微乳头状癌的特征是“由内而外”的 生长模式（A），EMA免疫组化显示极向反转 （B），与其不同的是，浸润性乳腺癌NST， 伴间质收缩，EMA为阴性。 大多数IMPC ER和（或）PR阳性,HER2特殊的不完全U型或基底外侧膜染色模式，这对目前HER2免疫组化的解释指南提出了挑战，在10%-30%的IMPC中可见HER2的扩增，而三阴性表型则很罕见。与浸润性乳腺癌NST相比，单纯型IMPC的淋巴结转移率更高，肿瘤分级更高，淋巴管更易侵犯，因此预后较差。与低水平肿瘤间质内浸润性淋巴细胞（TILs）的IMPC相比，IMPC伴有较高水平TILs预后更差，这与IMPC管腔表型（luminal型）相一致。免疫组化GATA3、WT1和PAX8有助于排除转移性卵巢浆液性癌。分泌性乳腺癌（SBC）非常罕见，其特征是具有明确诊断意义的t（12；15）（p13；q25）易位，导致ETV6-NTRK3基因融合，SBC多见于绝经后妇女，但也可发生于任何年龄及男性。SBC表现为缓慢生长的肿块，与乳头状瘤等良性病变具有相同的影像学特征。有时可见以乳头状为主的模式，导致CNB的诊断具有挑战性。SBC由一组异质性细胞组成，包括嗜双色性胞质的细胞、顶浆分泌细胞或空泡状细胞（图13）。嗜酸性细胞外物质PAS、黏液卡红和阿辛蓝染色持续存在。SBC通常表现为三阴性表型，但已观察到低ER表达和ER−/PR+表型。S100和乳球蛋白通常呈阳性。GCDFP15的表达一直存在争议。Pan-TRK免疫组化已被认为是诊断SBC的有用工具，对于转移性SBC患者或许可选择性使用NTRK抑制剂治疗。与IBC-NST相比，SBC的临床病程是缓慢的。图13 分泌性癌具有乳头状结构的 空芯针活检（A），实性区（B） 向微囊区过渡，腔内含有嗜酸性 分泌物（C）和明显的乳头结构 （D）是典型的细胞结构特征。 乳腺腺肌上皮瘤（AME）的特征是上皮-肌上皮表型，异质性结构，包括明显的乳头状模式。AME非常罕见，主要发生在绝经后的妇女。影像学上，它显示分叶状致密肿块，边缘通常不清楚。AME的诊断应限于双相细胞学特征伴明显肌上皮成分膨胀和增生的病例（图14）。AME与导管内乳头状瘤具有不同的生物学行为，而良性乳头状病变通常为局灶性增生（图15），在乳头状AME中弥漫性膨胀增生。AME可以是ER阳性或阴性，并具有不同的基因组特征（例如ER阴性的AME中HRASQ61热点突变）。图14 伴有部分乳头状生长模式的腺肌上皮瘤 显示多结节状，有厚的纤维血管间隔（A）和 膨胀的肌上皮细胞结节（*）。肌上皮结节显示 腺样和梭形细胞生长模式（B），增殖的肌上皮 细胞可结合免疫组化CK14（C）calponin（D） 和P63（E）显示。 图15 导管内乳头状瘤伴肌上皮细胞 增生（A*）肌上皮细胞（B）通过 p63（C）和CD10（D）显示。 目前WHO分类区分了AME和恶性AME，然而，非典型和恶性特征的区分极具挑战性。最近，发表了以下关于区分AME和恶性AME的详细定义，原位恶性AME包括具有典型AME结构的病变，其中上皮成分显示出DCIS特征，非典型细胞表现为筛状或实性生长模式，边界清楚或导管内样结构生长，上皮细胞外周通常可见肌上皮细胞层。恶性AME（同义词：浸润性腺肌上皮癌）显示AME结构，但也具有足以诊断恶性肿瘤的特征，包括细胞异型性、核分裂象增加、坏死、伴有明显的浸润灶和间质反应，肿瘤恶性成分既可以是腔面上皮，也可以是肌上皮成分，或两者均为恶性。乳头腺瘤（NA）是一种良性肿瘤，最初描述为乳头旺炽型乳头瘤病。NA女性和男性均可发生，年龄范围很广（5个月至89岁）。临床上，它可类似于乳头的佩吉特病，真皮-表皮交界处被认为是起源部位，乳晕下导管累及一般是乳头状瘤的一个共同特征。组织学上，可观察到腺病、乳头状增生和普通型导管增生的混合模式，常伴有鳞状上皮化生或大汗腺化生（图16）。硬化的存在可能导致假浸润生长模式，应用CK5、ER和肌上皮标记物，有助于鉴别DCIS或浸润性癌。常见PIK3CA基因突变，K-RAS和BRAF的突变也可能发生其中。复发与不完全切除相关。图16 乳头腺瘤表现为真皮-表皮交界处的 肿块（A），周围有一个大导管，局灶 可见普通型导管增生伴乳头状结构（B）。 各种非肿瘤性病变可表现为乳头状或微乳头状结构，其中有幼年乳头状瘤病、旺炽型男性乳腺发育症伴导管上皮微乳头状增生、乳头状大汗腺化生和乳头状UDH（乳头状导管内增生）。这些病变不在本综述的讨论范围内，没有进一步详细讨论。乳腺乳头状病变是一组异质性的肿瘤性和非肿瘤性疾病，其中一些可能导致诊断困难。免疫组化，特别是肌上皮标记物，有助于鉴别诊断。三阴性乳腺癌伴乳头状结构罕见，并被认为是非浸润性的TNBC。良性导管内乳头状瘤的临床治疗似乎由于经验增加避免了过度治疗，变得更加保守，同时严格保持非手术治疗的标准。在这方面，增加对分子基因改变的认识将有助于优化治疗策略。Kulka J, Madaras L, Floris G, Lax SF. Papillary lesions of the breast. Virchows Arch. 2022 Jan;480(1):65-84. doi: 10.1007/s00428-021-03182-7. Epub 2021 Nov 3. PMID: 34734332; PMCID: PMC8983543.颜红柱 副主任医师 上海中医药大学附属第七人民医院病理科主任
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