【原】阳了时到底发生了什么1——针对病毒怎样防治感染

食与心 2023-02-12 发布于北京

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现在大概多数人已经阳过，不少人体验过嗓子疼、腹泻、头疼、乏力、浑身酸疼、嗜睡、咳嗽、发烧、嗅觉丧失、味觉丧失、胃口大增、恶心吃不下饭等等一种或多种症状，甚至有人感染后出现了糖尿病、肠易激综合征、抑郁症等心理疾病。

那么为什么一个相同的病毒感染会引起这么多不同的症状？为什么有些症状在阳康后还会持续一段时间呢？

“阳”的具体表现主要受四方面因素的影响——病毒、免疫系统、血管紧张素系统和共生菌群，就像四条桌腿支撑起一个四平八稳的桌子一样，如果因为任何原因导致了桌腿高低不平，这种平衡即被打乱，桌面上就不能稳固地放置东西。本期食与心就结合已有科研证据，尽可能简单地让大家了解阳了到底是怎么回事？针对这四方面因素怎样预防感染？怎样促进康复？

从个体层面，阳了意味着身体上携带了大量病毒，阳了时或者之后往往伴随一种或多种不适症状。而在细胞层面，SARS-CoV-2病毒通过与人体细胞表面的ACE2（血管紧张素转移酶2）结合进入细胞内部，开启复制（对病毒来说）和感染（对人来说）之路，引起免疫细胞和其他细胞的反应。这个过程就像一个坏人从门卫那里获得了进入安全区的许可，然后又被安全区发现这个通行证是不当获得的，需要反制出击，重新调整人体的安全防御系统。

第一方因素——病毒

目标：利用一切可利用的资源，完成病毒复制与扩增

从病毒角度，感染的目的只是病毒自我增殖的过程，是延续病毒世代的简单行为。

很多人有过体验，你感受到的挥之不去的雾霾，实际上是一些化学气体和微尘在空气中形成的约250纳米（PM2.5）的颗粒物在空气中浮游，让人们戴口罩都能够感觉到气味；邻居家里抽烟，或者楼下有人抽烟，烟味从楼下飘逸到了楼上甚至四五层、或者从地下门缝里进来再飘逸进到屋里都能闻到。香烟实际上也是微小颗粒。新冠病毒也是微小的颗粒，它们的大小跟香烟的微颗粒差不多，甚至更小，更容易扩散与不知不觉。呼吸道感染的病毒当然主要是通过呼吸道飞沫传播，感染者在正常呼吸时会释放出少量病毒颗粒；交谈时会释放出混合有大量病毒的呼吸道飞沫；而咳嗽打喷嚏会释放出超大量和超远距离可扩散的病毒混合飞沫。这些飞沫可在空气中停留约8-14分钟。佩戴口罩和保持社交距离就是通过避免或减少病毒接触来尽可能阻断感染。

第一步：进入宿主细胞

新冠病毒主要是通过呼吸道飞沫传播，感染者在说话时会释放出携带大量病毒的呼吸道飞沫，这些飞沫可在空气中停留约8-14分钟。佩戴口罩和保持社交距离就是通过避免或减少病毒接触来阻断感染。

因为这个病毒给我们带来了三年的长痛，我们有必要仔细了解一下它的面目。病毒基因组长 30 kb，编码 14 个开放阅读框 (ORF)。这些 ORF 编码四种结构蛋白（刺突 [S]、核衣壳 [N]、包膜 [E] 和膜 [M] 蛋白）、16 种非结构蛋白（Nsps）和 9 种假定的辅助蛋白。让病毒呈现王冠状外观的就是插在膜上的刺突蛋白，刺突蛋白包括2个功能亚基（S1和S2），S1中有受体结合结构域（RBD），可与人体细胞表面的ACE2特异性结合，获得人体细胞入口的通行证；S2负责与细胞膜融合，将病毒稳定地停泊在细胞表面。刺突蛋白与ACE2的作用过程表面上看像是细胞自身的内吞过程带入，实际上由病毒的主动强行突入。

聪明的新冠病毒要克服自身与细胞膜的自然排斥，必须进行两个蛋白水解切割步骤，第一个位于S1-S2边界，第二个位于S2亚基的 S2' 位点。S1-S2 边界在病毒生产细胞中被弗林蛋白酶切割，（弗林蛋白酶是一种跨膜蛋白，在各种人体器官和组织中普遍表达，包括肺、胃肠道、中枢神经系统和生殖组织等，也可以从细胞膜表面循环到内体/溶酶体系统。）。S2' 位点则需要靶细胞蛋白酶如TMPRSS2 和组织蛋白酶切割。蛋白切割过程激活 S 蛋白并允许病毒-宿主膜融合，然后将自身的病毒 RNA 释放到人的细胞质中。

这场旷世感染的新冠病毒主要通过2种方式劫持人体细胞：

当细胞膜表面同时表达有ACE2和跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）时，新冠病毒与ACE2 受体结合后，S2' 在细胞表面被 TMPRSS2 切割，暴露出S2融合肽，启动膜融合，病毒脱去外壳并将自身基因组（病毒RNA）完整注入人的细胞中。
当细胞膜表面仅表达ACE2时，病毒-ACE2复合体通过网格蛋白介导的内吞作用内化到内溶酶体中，其中 S2' 裂解由组织蛋白酶执行，而组织蛋白酶需要酸性环境才能发挥其活性被细胞内吞形成核内体，随后病毒膜与内体膜融合，病毒脱壳释放基因组。（我们看到的部分治疗中使用老药氯喹和羟氯喹，目的就是通过阻断组织蛋白酶需要的内体酸化来阻止病毒进入细胞）。

为什么这个病毒感染后可能会有多个症状？就是因为给病毒提供细胞入口通行证的血管紧张素转换酶II，简称ACE2在人体多个器官中广泛表达，比如肺、鼻咽、心脏、肾脏、睾丸、胃、肠道和大脑等。ACE2是一种由 805 个氨基酸组成的锌金属肽酶，属 I 型整合膜蛋白，ACE2中有21 个氨基酸残基与 SARS-CoV-2 的RBD 相互作用，因此 SARS-CoV-2可在自免疫能力低的个体组织中引发多米诺效应的感染。

老张感染一天就好了，老李感染了三个月了还没有好，这并不完全因为感染的病毒颗粒数量决定，而更多的是个体常态免疫力的问题。

TMPRSS2作为 II 型跨膜丝氨酸蛋白酶，在呼吸道、胃肠道和泌尿生殖系统上皮中广泛表达。目前已经确定II 型肺细胞、回肠吸收性肠细胞和鼻杯状分泌细胞同时表达有TMPRSS2 和 ACE2。当病毒S蛋白与ACE2相互作用后，TMPRSS2还会切割ACE2诱导 ACE2 的脱落并促进人体细胞病毒颗粒的摄取。（因此世界上开发治疗方法中，使用Nafamostat作为广谱丝氨酸蛋白酶抑制剂，通过靶向 TMPRSS2来抑制病毒。）

与2002年的SARS病毒相比，新冠病毒刺突蛋白的S1受体结合区域和S2膜融合区域都发生了多重适应性突变，S1/S2边界的突变也使其极易被弗林蛋白酶切割，促进与ACE2结合后的膜融合。这些使得SARS-CoV-2比其他冠状病毒更具有感染能力外，传染性也大幅增强和症状表现更为复杂。

最新研究发现，ACE2并非SARS-CoV-2病毒进入细胞内部的唯一方式。除了ACE2这条主要路径，病毒还可能通过与neuropilin-1（神经毡蛋白-1 ）和酪氨酸蛋白激酶受体 UFO (AXL) 等结合方式获得进入人体细胞的通行证来感染人。

第二步：劫持细胞的核苷酸和蛋白质合成系统完成病毒复制

Nsp12构成RNA 依赖性 RNA 聚合酶的核心，是决定病毒复制和转录的关键组分；nsp7 和nsp8 显着增加了nsp12 和模板引物RNA 的组合。

最早被翻译的蛋白质是宿主复制因子Nsp1，这种病毒蛋白能干扰宿主蛋白质翻译并加速宿主mRNA降解，抑制宿主的先天性免疫反应，将宿主的RNA复制翻译和蛋白质合成系统拿来复制病毒RNA，合成病毒蛋白质，这一过程发生在宿主细胞内的高尔基体和内质网中。

Nsp12使用病毒基因组正链 RNA 转录出互补的负链RNA，负链RNA 会作为合成新基因组正链 RNA 和信使 RNA (mRNA) 的模板，然后翻译合成四种病毒蛋白。三种包膜蛋白被插入内质网，在那里它们被包装到囊泡中并被运送到高尔基体并完成组装形成新的病毒颗粒。组装好的病毒通过小囊泡的形式通过高尔基体运送到细胞表面。（治疗案例中使用利巴韦林、喷昔洛韦、瑞德西韦和法匹拉韦等药物的目的就是通过干扰RNA复制来抑制病毒）。

由于单股正链 RNA短小精悍，没有多余的序列，因此在复制过程中不免出错，感染过程中极易产生和形成可传播的新突变株，能逃过宿主免疫防御或者抗体结合部位发生改变的突变株在传播过程中一旦形成继续扩散的优势株，就像我们听到的很多希腊字母被用到了新毒株命名那样眼花缭乱了。对人体来说，之前感染产生的抗体无法再识别新的的突变株，因此暴露于变异的病毒环境可以让疫苗不断失效，同时还可能多次感染。

第三步：释放复制好的病毒，开启下一轮复制

成熟的病毒颗粒通过胞吐作用从受感染细胞中释放出来，搜索下一个细胞，开始新一轮的入侵和复制。（三年以来治疗中使用奥司他韦主要是用于抑制细胞受体神经酰胺酶对唾液酸的裂解，从而防止新形成的病毒粒子从细胞表面释放）。

目前全世界抗新冠病毒的正规治疗主要是考虑抑制病毒进入细胞、抑制病毒在细胞里复制，以及大量复制后离开细胞等方式阻碍病毒扩散，从而积极抵抗感染。

呼吸道感染一次新冠病毒平均可产生约10000亿个病毒颗粒，而每5000个病毒基因复制中就会出现1个突变。因此新冠病毒SARS-CoV-2不同于原来的SARS冠状病毒，更容易产生突变株，在宿主免疫系统的选择压力下，免疫逃逸能力更强的突变株会逐渐成为优势株，传播开来。

食与心温馨总结：针对病毒来预防感染和促进康复

针对上文病毒的感染和复制特征来防治感染看似复杂，实际上非常简单，大部分人都采取过相关措施。比如：

减少接触病毒的机会，像戴好口罩，对有病毒环境的消毒，避免室内环境人口聚集等等；
减小暴露的病毒数量，经常开窗通风，避免感染者长期暴露在高浓度病毒环境中，避免反复感染；
症状较重的感染者，可根据医生指导，服用相应的抑制病毒复制的药物，从而控制感染。

反观我们的邻国日本，也是在采取了放开政策后，每天报道感染人数触目惊心，但是相比我们这里的80-90%，算得上是小巫大巫了吧。为什么那里没有感染的人还非常多呢？除了以上三条他们也是严格遵守的方法之外，他们在餐馆和公共场所的注意做得非常不错。在餐馆里每张饭桌上放着一个我们都能看懂的牌子“默食”！食与心认为这个方法值得我们效仿。

也许未来新冠病毒会像流感病毒一样长期存在，随机应变的病毒一直会与我们默契共生，AI也不一定能准确预期哪一个病毒是人类下一个对手，应对病毒永远都不会是一种短期的或一次性的事件，而针对病毒的感染和复制能力进行主动预防，在这三年的不幸当中获得有幸的防御知识，能帮助我们病毒。虽然不希望这种事件再度发生，但是毫无疑问发生是不可避免的，而掌握了自我保护的方法，纠正原来的各种失误，才是人类对抗病毒的积极举措。