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患者男性，60岁，以“上腹部不适1个月”为主诉入院。1个月前出现上腹部不适，无腹痛及腹胀，无恶心呕吐。不伴反酸、胃灼热、嗳气，在当地医院行肝脏超声提示肝脏结节影，性质待定，为求进一步诊治入院。病来无呼吸困难，无明显乏力，无食欲不振及厌油腻。二便如常，体重无明显下降。 既往史：高血压病8年，最高血压达200/100mmHg，自服替米沙坦片，血压控制150/80mmHg。胆囊炎25年。否认肝炎病史。 个人史：无饮酒史，无长期服用肝损伤药物史。 入院查体：生命体征平稳。心肺查体无明显异常。全腹柔软；无压痛，肝区叩击痛阴性，肝脾肋下未触及。Murphy征阴性。腹部叩诊呈鼓音，肠鸣音正常。 入院后完善相关辅助检查：血常规：WBC 4.47x109/L，NE%54.5%，HCB 175g/L，PLT 145x109/L，肝功：ALT 15U/L，ALP 81U/L，GGT 28U/L，ALB 43.4g/L，TP 70.4g/L，T/Dbil 15. 8/4.0μmol/L，肿瘤标志物：CEA 2. 94ng/ml，AFP 3.15ng/ml，CA19-9 2.28U/ml，凝血三项：PT 13.3s，APTT 37.4s，INR 1.03。血糖，血脂，肾功能，免疫指标，甲乙丙戊肝炎标志物，梅毒艾滋病均正常。 物理检查：肝胆脾胰彩超：肝内高回声，实质占位性病变不除外，脾大；肝脏MRI增强（图1）：肝右叶病变，炎性病变可能性大，转移瘤待除外，肝及双肾小囊肿；胃肠镜均正常，肺CT、头CT、双肾膀胱前列腺超声均正常。PET/CT：①肝右叶密度略减低影，代谢增高，延迟显像代谢进一步升高，考虑恶性病变不除外；②肝内另见代谢增高影，建议密切复查；肝门区、腹膜后区淋巴结影，部分代谢增高，建议密切复查；③右肺尖胸膜下小结节影，无代谢增高,建议定期复查；④右侧侧脑室旁、右侧基底节低梗塞灶；甲状腺右叶钙化灶;双侧锁骨上淋巴结显示；⑤双肺条索影；双侧胸膜增厚；升主动脉右旁密度减低影，无代谢增高，多考虑为良性改变；纵隔内淋巴结影，代谢略增高，建议定期复查；⑥胃贲门及胃体部代谢增高，多考虑为生理或炎性改变；肝囊肿；左肾盂结石；降结肠及乙状结肠代谢不均匀增高影，建议定期复查；前列腺钙化灶；左侧肩周炎。请放射线科会诊：第一考虑转移癌，第二考虑胆管细胞癌，请肝胆外科会诊：可以手术，术前建议做肝活检，患者行肝活检术。肝脏穿刺组织活检病理（图2）：免疫组化结果符合胆管细胞癌。
图1 肝脏MRI增强 图中所见：腹腔内无腹水，腹腔盆腔无转移结节，胃肠道未触及肿物，肝脏正常大小，色红润，肿物位于肝5段，大小约4cm x 4cm，质硬，灰白色，位于肝脏膈面，肿物周围肝脏凹陷明显，肿物邻近胆囊，余肝脏未触及肿物。术后剖开肝脏肿物，灰白色，质硬，4cm x 4cm，浸润生长，无包膜，胆囊黏膜完整，浆膜浸润，送术后病理。
图2 肝脏穿刺组织活检病理（HE x 100） 肉眼所见：切除部分肝组织已剖开，切面见直径3cm灰白质脆结节，取2块。镜下所见（图3）：癌细胞呈形状不规则腺样排列，核大深染，异型性明显；胆囊黏膜增生，囊壁内纤维增生伴淋巴细胞浸润；肝组织免疫组化：A1：CK7(+)；GPC-3(-)；CK18(+)；CK19(+)；Hepatocyte(-)；CD10（毛细胆管+）；CD34（血管+）；Ki-67（20%+）。
图3 术后病理（HE x 100） 诊断意见：（肝脏）结合免疫组化结果，符合胆管细胞癌。 胆管癌是胆道系统导管上皮起源的恶性肿瘤，分为：肝外胆管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，EHCC）20%~30%，肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，IHCC）5%~10%，肝门部胆管癌（60%~70%）。IHCC是指左右肝管汇合部以上的胆管上皮细胞起源的恶性肿瘤。其恶性程度高、症状隐匿，预后差。由于HCC位于肝内，临床某些方面类似肝细胞癌，许多国内教科书和参考书将其作为原发性肝癌的一种进行讨论。近年来IHCC发病率和死亡率有着逐渐升高的趋势。 最新研究表明，原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、 HBV、HCV、代谢综合征、药物、寄生虫感染等在IHCC的发病中均起到作用。西方国家主要病因是由原发性硬化性胆管炎和肝纤维多囊病；东亚则主要是HBV感染。但是目前尚缺乏明确的致病因素，无法确定需要提早干预的“高危人群”。 IHCC多发生于50~70岁，男性稍多于女性。发病部位以肝左叶多见，与结石多发于肝左叶一致，多为单发，累及双叶者占20%~25.8%。早期无明显症状，腹部不适、乏力、消化不良等非特异性症状是最常见的主诉，亦可表现为胆石症、胆管炎、肝脓肿等临床症状；晚期可出现腹痛、消瘦、腹部包块，黄疸少见。 根据日本肝癌研究会分类，IHCC依据肿瘤大体表现可分为肿块型、管周浸润型和管内型三型。此外，还有肿块和胆管周围浸润及胆管周围浸润加胆管内生长等混合型。其中肿块型最多见，在肝实质形成明确的肿块，呈膨胀性生长，通过门静脉系统侵犯肝脏，随着肿瘤长大可通过淋巴管侵犯Clisson鞘；管周浸润型主要沿胆管的长轴生长，常常导致周围胆管的扩张；管内型呈乳头状或瘤栓样向胆管腔内生长，外科手术切除后预后好于其他类型；混合型的淋巴转移发生率远高于胆管内生长型，治愈率和根治性切除率则远低于胆管内生长型和肿块型。 IHCC血清学指标不敏感，早期大多无明显异常。IHCC多AFP不高，CEA升高；若CEA升高，伴肝内胆管结石等，应高度警惕恶性肿瘤的发生。CEA+CA19-9可有助诊断，但无足够证据表明CA 50、CA 242、CA 195、RC ASI、PU- PAN -2对诊断有价值。 影像学检查腹部超声为首选。但难以鉴别肝细胞癌与IHCC，以及IHCC内各型；IHCC中早期导管内生长型、导管外浸润型小病灶难以发现，一旦发现可疑病变，需其他进一步影像学检查。CT和MRI可鉴别大于1cm卫星灶（CT≈MRI），肿大的淋巴结（CT更优势），动脉及门静脉浸润（CT 的灵敏度约54%，MRI更具优势），增强CT、增强MRI有助于鉴别诊断（肝细胞癌、IHCC各型）。PET/CT对肿块型灵敏度较高，肿块大于1cm时，灵敏度为85%~94%；其他型灵敏度差（18%），可进行转移灶筛查，转移癌鉴别但伴随肝硬化时诊断困难。MRCP可注意胆管扩张，对EHCC的诊断意义更大。超声引导的穿刺活检存在种植风险，灵敏度约83%。 IHCC恶性程度高，预后比HCC差，化疗、放疗都不敏感。本病一旦确诊，无论何种病理类型，均应力争行肝切除为主的综合治疗，切除范围取决肿瘤部位、大小，其预后与患者年龄、肿瘤的分化程度、肝内外转移情况、根治性切除及病理分期等因素密切相关。 1. 对于无症状的肝内结节影，即使肝功能及肿瘤标志物检查均正常，也一定要进一步检查或密切随访。 2. IHCC早期症状不典型，影像学表现不典型，容易漏诊，临床工作中要引起重视。 3. 病理诊断是IHCC诊断的金标准。早期发现，早期手术治疗可提高病人的生存期及生活质量。  参考文献： [1] Kelley RK, Bridgewater J, Gores GJ, Zhu AX. Systemic therapies for intrahepatic cholangiocarcinoma. J Hepatol. 2020;72(2):353-363. [2] El-Diwany R, Pawlik TM, Ejaz A. Intrahepatic Cholangiocarcinoma. Surg Oncol Clin N Am. 2019;28(4):587-599. [3] Bridgewater J, Galle PR, Khan SA, et al. Guidelines for the diagnosis and management of intrahepatic cholangiocarcinoma. J Hepatol. 2014;60(6):1268-1289. [4] Zhang H, Yang T, Wu M, Shen F. Intrahepatic cholangiocarcinoma: Epidemiology, risk factors, diagnosis and surgical management. Cancer Lett. 2016;379(2):198-205. [5] Lee AJ, Chun YS. Intrahepatic cholangiocarcinoma: the AJCC/UICC 8th edition updates. Chin Clin Oncol. 2018;7(5):52. |
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