伴浆母细胞分化的淋巴瘤的临床病理学特征

来源：华夏病理网

伴浆母细胞分化的淋巴瘤的临床病理学特征

【前言】在2017年世界卫生组织（WHO）的淋巴瘤分类中，有几种不同的淋巴性肿瘤具有浆母细胞形态和免疫表型，包括浆母细胞性淋巴瘤（PBL）、浆母细胞性浆细胞瘤/多发性骨髓瘤（PBM）、原发性渗出性淋巴瘤（PEL）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性大B细胞淋巴瘤（LBCL）和卡波西肉瘤相关疱疹病毒/人类疱疹病毒8型（HHV8）阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），非特指（NOS）。这些实体具有多个重叠特征，并可能导致重大的诊断挑战，尤其是PBL和PBM之间。临床、放射学和病理结果对准确诊断至关重要，因为目前淋巴瘤、浆细胞瘤和浆细胞性骨髓瘤/多发性骨髓瘤（MM）的治疗指南不同。在过去的10到20年里，对各种癌症的分子发病机制有了更深入的了解，导致了针对个性化药物的新靶向治疗的爆发性的发展。在一部分PBL和PEL病例中，肿瘤细胞呈EB病毒阳性，这些病例可能对免疫检查点抑制剂有反应。在这篇综述中，我们集中在各种实用的诊断工具，尤其是免疫组化标记，用于鉴别诊断。由于解开特定的基因异常对于这些疾病实体是至关重要的，我们将把相关的分子发现呈现给读者，这些发现要么是预后因素，要么是新的靶向治疗的潜在候选指标。

（一）浆母细胞性淋巴瘤

【定义】浆母细胞性淋巴瘤（PBL）被定义为具有浆细胞表型（CD138、CD38、干扰素调节因子-4（IRF4）/MUM1、PR域锌指蛋白-1（PRDM1）/BLIMP1和/或X-盒结合蛋白-1（XBP1）阳性）且CD20和PAX5阴性的大B细胞淋巴瘤（LBCL）。低级别B细胞淋巴瘤（如慢性B淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤）的浆母细胞性转化也包括在内。PBL也包括免疫缺陷患者发生的PBL，其概念是潜在的免疫缺陷，如移植后淋巴增生性疾病，应在诊断中提及。其他WHO定义的具有浆母细胞表型的LBCLs，如ALK阳性LBCL和HHV8阳性DLBCL，NOS被认为是不同的实体，不包括在PBLs中。

【临床特征】PBL的临床特征是异质性的。典型PBL好发于具有免疫缺陷的成人，与人类免疫缺陷病毒（HIV）感染有关，肿瘤细胞通常与EBV同时感染。也可发生于儿童【Pediatric plasmablastic lymphoma: a clinicopathologic study.International journal of surgical pathology,2014,22(7):607-16.】。PBL常表现为头颈部淋巴结外肿块，尤其是口腔。PBL也可能发生在其他类型的免疫缺陷患者中，如移植后或医源性免疫抑制（iatrogenic immunosuppression），以及老年人的免疫衰老（immunosenescence）。此外，PBL甚至可能发生于免疫功能正常宿主（immunocompetent hosts）。少数PBL病例是从低级别B细胞淋巴瘤，特别是B慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤转化而来。甚至有一个极为罕见的病例，PBL从继发性EBV感染的浆细胞瘤转化而来（There is even an extremely rare case of PBL transformed from plasmacytoma with secondary acquisition of EBV infection）。然而，根据WHO标准，此类转化病例应被视为浆细胞瘤/多发性骨髓瘤伴浆母细胞转化，而不是原发性PBL（However, according to the WHO criteria, such a transformed case should be considered as plasmacytoma/MM with plasmablastic transformation rather than a primary PBL）。原发性淋巴结受累在PBL中并不常见，仅在11%的病例中有报道，但在移植后或免疫功能正常的宿主中，发生率略高达15%。约60%的PBL病例表现为晚期（annarbor分期为Ⅲ期或Ⅳ期），有中度到高风险的IPI。

【组织病理学】图1显示为PBL的一个典型病例。在形态学上，肿瘤性浆母细胞的特征是核大偏心，核仁突出，细胞质嗜碱性或嗜碱性，核周透明，核分裂象多见。PBL的形态范围很广，从单形态的浆母细胞、免疫母细胞或间变性到包含浆母细胞伴明显浆母细胞分化的更成熟浆细胞形态。在一端，具有单形性母细胞形态的肿瘤可能与其他大细胞淋巴瘤如DLBCL或间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）有重叠。在另一端，伴更成熟浆细胞的肿瘤可能类似于浆细胞瘤/多发性骨髓瘤。

【免疫表型】通常PBL的肿瘤细胞表达浆细胞相关标记物，包括CD138、CD38、IRF4/MUM、PRDM1/BLIMP和XBP1，在某些病例中具有轻链限制。CD45和B细胞标记物（CD20和PAX5）呈阴性或在少数肿瘤细胞中或弱阳性（CD45 and B-cell markers (CD20 and PAX5) are either negative or weakly positive in a minority of neoplastic cells）。CD79a在约40%的PBL病例中表达。Ki-67增殖指数通常较高（>90%）。EMA和CD30常呈阳性。小部分病例的肿瘤细胞表达PD-L1【Genetic lesions in MYC and STAT3 drive oncogenic transcription factor overexpression in plasmablastic lymphoma.Haematologica,2020.】。MYC蛋白通常过表达，并不局限于MYC基因重排的病例，这表明MYC基因激活和蛋白表达的可选择机制（indicating alternative mechanisms of MYC activation and protein expression）。约25%的病例表达CD56，与多发性骨髓瘤重叠。约20%的病例CD10阳性，在移植后或HIV阳性病例中更常见，但在免疫功能正常宿主中不太常见。一些PBL病例可能异常表达T细胞标记物，如CD2、CD3、CD4或CD7，这可能是误诊为T细胞淋巴瘤的原因。这种现象在浆母细胞性浆细胞瘤/多发性骨髓瘤（PBM）中也有报道，这使得T细胞抗原表达异常的现象对PBL与PBM的鉴别诊断毫无帮助。

FIGURE 1. A plasmablastic lymphoma from a 67-year-old, human immunodeficiency virus-negative man who presented with a huge neck mass. The tumor cells show plasmablastic morphology comprising diffuse sheets of large cells with eccentric nuclei, prominent nucleoli, basophilic cytoplasm, and frequent mitoses (A). Immunohistochemically, the tumor cells express CD45 (C), CD138 (D), IRF4/MUM1 (G), EMA (H), MYC (I), BCL6, and TP53, but not CD3, CD10, CD19, CD20 (B), CD117, PAX5, cyclin D1, HHV8-LANA, or ALK. This case also shows monotypic light chain restriction: positive for kappa (E) but negative for lambda (F) light chain. Epstein-Barr virus–encoded small RNA in situ hybridization is negative.

图1，一位67岁的人类免疫缺陷病毒阴性患者，颈部有巨大肿块。肿瘤细胞表现为浆母细胞形态，包括弥漫的片状大细胞，细胞核偏位，核仁突出，嗜碱性细胞质和核分裂象常见（A）。免疫组化显示，肿瘤细胞表达CD45（C）、CD138（D）、IRF4/MUM1（G）、EMA（H）、MYC（I）、BCL6和TP53，但不表达CD3、CD10、CD19、CD20（B）、CD117、PAX5、cyclin D1、HHV8-LANA或ALK。这个例子也显示了单型轻链限制：kappa（E）阳性，而lambda（F）轻链阴性。Epstein-Barr病毒编码的小RNA原位杂交呈阴性。

【与EB病毒的关系】通过对EB病毒编码小RNA（EBER）的原位杂交检测，约65%的PBL病例与EBV相关。在这些EBV阳性的病例中，LMP1大多为阴性，表明为I型潜伏期；尽管II型潜伏期在移植后患者中更为常见。最近的一项研究揭示了EBV在PBL的非经典潜伏期和一个流产性溶解周期（One recent study revealed a noncanonical latency type and an abortive lytic cycle of EBV in PBL）。一些研究表明EBER阳性PBL患者的程序性细胞死亡蛋白-1（PD1）/PD-L1的表达和MYC基因重排的发生率较高，预后也优于EBER阴性者。

【分子遗传学】约50%的PBL病例携带MYC基因重排，通常与免疫球蛋白（Ig）基因有关，并与MYC蛋白过表达有关。除MYC基因重排外，MYC基因扩增和缺失率分别为11%和4%。MYC基因重排与EBV感染、CD10表达和PRDM1基因突变相关，PRDM1a mRNA转录水平高，但MYC启动子区域没有突变。这个区域是PRDM1/BLIMP1蛋白结合抑制MYC区域。在活化的B细胞样DLBCL中，由于突变或缺失导致的PRDM1/BLIMP1功能丧失被发现是预后不良的因素。3/8例HHV8阴性渗出性淋巴瘤（EBL）中发现PRDM1双等位基因失活，且常表现为浆母细胞形态和/或免疫表型。在其他类型浆母细胞性肿瘤中（包括PBM、经典PEL、ALK阳性LBCL和HHV8阳性DLBCL、NOS），PRDM1突变状态及其意义目前尚不清楚。

PBL病例通常没有BCL2、BCL6、MALT1或PAX5基因重排，但在31%到41%的病例中，这些基因位点经常有获得。在基因表达谱研究中，PBL的特点是浆细胞分化基因（XBP1、PRDM1和IL21R）、癌症/睾丸抗原基因（DNMT3B、PTP4A3和CD320）和线粒体基因（ATP5G1、ACADVL、CLPP、CYC1、FARSA、FH、LONP1、LYPLA2、MRPS2、MRPL12、MRPL40、NDUFF1、NDUFB6、NDUFB7、SEC61G、SC61G、ACADVL、CLPP、CYC1、FARSA、FH、LONP1、NDUFB7、SEC61G、SLC25A28、TUFM和UQCRQ）的上调，但B细胞受体信号通路基因表达低（CD79A、CD79B、BCL6、BLK、LYN、SYK、PTPRC、PAX5、SPI-B、CSK、PIK3CD、SWAP70和REL）。PBL的基因表达谱是否接近DLBCL或浆细胞瘤目前存在争议。随着下一代测序技术的发展，通过全外显子组或转录组测序，揭示了DLBCL[包括ABC样和生发中心B（GCB）细胞样亚型]和原发性纵隔LBCL的遗传谱。外显子占人类基因组的2%，但包含85%已知的致病变异。与全基因组测序相比，全基因组测序是检测癌症新基因异常的一种经济有效的方法。目前还没有通过全外显子组测序对PBL进行突变分析，也缺乏PBL的遗传图谱。最近，Ambrosio等人发现并建立了PBL的microRNA标记，这与髓外浆细胞瘤和Burkitt淋巴瘤不同。

（二）浆母细胞型浆细胞性骨髓瘤和浆细胞瘤（Plasmablastic plasma cell myeloma and plasmacytoma）

【定义】

浆细胞性骨髓瘤或多发性骨髓瘤（MM）是一种以骨髓为基础的浆细胞多灶性增生，而孤立性浆细胞瘤是一种单一的局限性肿瘤，由肿瘤性浆细胞组成，无MM的临床特征。2017年WHO分类中有2种类型的浆细胞瘤：孤立性骨浆细胞瘤和骨外浆细胞瘤。后者应与浆细胞分化显著的淋巴瘤相鉴别，尤其是黏膜相关淋巴组织的结外边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤）。MM的细胞形态有4种类型，包括成熟型、中间型、未成熟型和浆母细胞性浆细胞（plasmablastic plasma cells）。浆母细胞型MM约占所有MM病例的8.2%。如果没有良好的临床、放射学和病理学相关性，浆母细胞型MM或浆细胞瘤很难与浆母细胞性淋巴瘤（PBL）区分开来（Plasmablastic MM or plasmacytoma is very difficult to be distinguished from PBL without good clinical, radiologic, and pathologic correlations）。当PBL和浆母细胞性浆细胞瘤/多发性骨髓瘤（PBM）之间不能做出明确诊断时，根据WHO分类，“与PBL或间变性浆细胞瘤一致的浆母细胞性肿瘤”的诊断是可以接受的（When a definitive diagnosis cannot be made between PBL and PBM, a diagnosis of “plasmablastic neoplasm, consistent with PBL or anaplastic plasmacytoma,” may be acceptable according to the WHO classification）。

【临床特征】

MM通常与单克隆（或M）蛋白（副蛋白血症/paraproteinemia）相关，这种蛋白也存在于一些但不是所有的PBL病例中，这是PBL和MM（包括PBM）的重叠特征。在194例未经治疗的多发性骨髓瘤患者的人群队列中，浆母细胞形态（即PBM）与不良临床特征、高增殖指数、骨髓浆细胞浸润率高、异常核型和核型del（13q）相关。这些结果表明，浆母细胞形态（即PBM）反映了一种晚期和高度增殖性疾病。浆母细胞形态和不良核型可见于原发病例中，但多见于晚期髓外复发MM，比如发生在胃肠道的MM。Geyer等人发现，在IgG-MM患者的各种同型中，IgG4是最不常见的（6/158或4%）；有趣的是，6个IgG4-MM中有4个具有血浆细胞形态，2个发生坏死性筋膜炎，这表明IgG4-MM可能是MM的一个罕见的独特亚群。

临床上，MM与PBL的区别主要在于存在CRAB（高钙血症、肾功能不全、贫血和溶骨性病变）以及EBV和HIV感染阴性。然而，在我们之前的研究和其他组的研究中，很少有髓外浆细胞瘤或MM与EBV相关，这增加了PBL和PBM之间的诊断挑战。因此，需要额外的新的标记物来克服这些诊断障碍。原发性骨外浆细胞瘤通常出现在头颈部的结外部位，与原发性PBL相似。相比预后差的PBM，原发性骨外浆细胞瘤通常由成熟浆细胞组成，预后良好，PBM通常表现为MM的骨外播散。

【组织病理学】

图2显示了一个典型PBM例子。PBM或浆母细胞性浆细胞瘤分别是MM或浆细胞瘤的形态变异，表现为浆母细胞性瘤细胞，细胞核大，核仁明显，嗜碱性或嗜双色细胞质，核周透亮，核分裂象较多，类似于PBL的肿瘤细胞。

【免疫表型】

PBL和PBM的免疫表型几乎相同，包括CD138、CD38、IRF4/MUM1、CD56和p53的表达、轻链限制和高Ki-67增殖指数，但不包括CD20、PAX5、ALK和HHV8。约三分之一至一半的MM病例表达Cyclin D1，这通常与CCND1基因重排或拷贝数增加。据我们所知，尽管我们和其他人已经报道了cyclind1在DLBCL的一些病例中的表达，但在PBL中还没有对cyclinD1的表达进行全面的研究。在最近的一项研究中，Marks等报道了75%的PBM病例表达CD117，但8例PBL中并非所有患者都有表达，这表明CD117可能是一种有用的鉴别诊断标志物。

【与EB病毒的关系】

迄今为止，HIV感染和EBER阳性被认为是区分PBL和PBM最有用的标志物。约60%至75%的PBL病例EBER呈阳性，大多数为I型潜伏期，缺乏LMP1表达；相反，MM病例通常EBER阴性，尽管如前所述，有少数病例报告EBV阳性浆细胞瘤/MM。到目前为止，EBER可能是区分PBL（当EBER阳性）和PBM（通常为EBER阴性）的最有用的标记，尽管也有少数例外情况。

【分子遗传学】

在不明意义的单克隆免疫球蛋白病和多发性骨髓瘤中，IGH基因重排和/或超二倍体是最常见的遗传改变，它们被认为是早期的遗传改变。在15%的新诊断MM患者和50%的晚期骨髓瘤患者中有MYC基因重排，但在意义不明的单克隆抗体病中很少见或不存在，这表明它在浆细胞肿瘤疾病进展过程中是一种继发性致癌事件。在MM中，MYC基因重排也经常与MYC蛋白过度表达、浆母细胞形态和不良预后相关。与PBL相比，MM中MYC基因重排的易位伙伴通常不是Ig基因，这进一步支持IGH基因重排作为早期事件，MYC基因重排作为疾病进展的次要事件。原发性骨外浆细胞瘤是一种惰性成熟浆细胞肿瘤，无MYC基因重排。

根据国际骨髓瘤工作组关于基因检测的共识建议，所有新诊断的骨髓瘤病例都应进行荧光原位杂交（FISH）检测。至少包括t（4；14）（p16；q32）、t（14；16）（q32；q23）和del（17p13），而更全面的检测还包括t（11；14）（q13；q32）、del（13）、倍性种类（ploidy category）和1号染色体异常。这些骨髓瘤类型的易位在大多数淋巴瘤中是不存在的，包括PBL，但目前这样的数据很少。

1例伴浆母细胞转化的骨髓瘤发现BRAF突变作为克隆进化（BRAF mutation was discovered as a clonal evolution in 1 case of MM with plasmablastic transformation）。这种突变也存在于一些黑色素瘤、毛细胞白血病、郎格汉斯细胞组织细胞增多症、甲状腺乳头状癌、结直肠癌和4%至6%的MM。BRAF V600E突变占所有BRAF突变的95%，用免疫组化检测VE1抗体，其敏感性为100%。迄今为止，在PBL或PEL中还没有发现BRAF V600E突变。

图2 结肠浆母细胞性骨髓瘤：表现为固有层肿瘤细胞弥漫性浸润，未侵犯黏膜细胞（A）。大间变性细胞表现为细胞核呈泡状，单个核仁明显（B）。肿瘤细胞表达CD30（C），部分表达CD138（D），并且是lambda轻链表达（E，F）的单型细胞。肿瘤细胞弥漫性表达MYC（G）。荧光原位杂交显示IGH位点（H）有易位，而MYC没有易位（未显示）。外周血中的浆母细胞（PB），表明为白血病改变（I）。

【参考文献】

[1] Lymphoid Neoplasms With Plasmablastic Differentiation: A Comprehensive Review and Diagnostic Approaches. Adv Anat Pathol, 2019.