浆母细胞淋巴瘤（plasmablastic lymphoma，PBL）是一类罕见高度侵袭性B细胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例不足3.0%，占HIV相关非霍奇金淋巴瘤比例为2.6-8.0%。1997年Delecluse等人首次报道了16例口腔PBL，其中15例患者HIV检测结果阳性，在组织形态学上与弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)极其相似，但表现浆细胞免疫表型，呈现侵袭性临床进程和不良预后过程。2001年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)淋巴造血系统肿瘤分类中将其归到HIV感染相关淋巴瘤中，2008年WHO淋巴造血系统肿瘤分类将PBL从DLBCL中单独分列出，将其归类为人类免疫缺陷综合征相关淋巴瘤（acquired immundeficiency syndromerelated lymphoma，ARL），2016年WHO淋巴造血系统肿瘤分类则继续将PBL作为大B细胞淋巴瘤独立亚型，并认为与HIV和EB病毒感染有关，或与其他免疫缺陷状态相关，如长期服用免疫抑制剂、实体器官移植术后或老年相关免疫衰退症等，其中移植后免疫异常者占50％。PBL最常受累部位为口腔及胃肠道，其次为淋巴结和皮肤等，其他部位罕见文献报道。PBL最初于艾滋病患者中发现，目前全世界范围内HIV阴性病例不断涌现，但其主要发病人群仍为AIDS患者，其中HIV阳性者占69% ，而HIV阴性则占31%。绝大多数文献报道的中国病例为HIV阴性，其中HIV阴性PBL患者发病年龄为2-86岁，平均年龄为58.9岁，显示较高年龄（半数以上患者大于60岁）和男性（男女比例为2.29∶1）发病倾向性。目前为止病例数最多的单中心病例研究，国内为21例，国外为61例。PBL的发病机制仍然不甚清楚，公认致病因素包括HIV感染、EBV感染和MYC基因重排。感染HIV人群是罹患各种类型肿瘤的高危因素，尤其是非霍奇金淋巴瘤，研究认为患者淋巴瘤生成与免疫系统缺陷、基因突变和细胞因子等因素相关，但具体机制尚不甚清楚，尚需大样本病例的深入研究报道。有研究发现65%以上PBL患者EB病毒检测阳性，其中HIV相关PBL病例中74%病例为EB病毒检测阳性，而在HIV阴性PBL病例所占比例为54%，该现象提示EB病毒可能是一个潜在的危险因素。EB病毒作为最早发现与人类肿瘤相关病毒，可在B淋巴细胞中长期潜伏感染，在机体免疫力下降时激活且大量增殖。EB病毒抗原能阻止B细胞的多种细胞调亡通路，如FAS介导的细胞凋亡通路和BCR介导的细胞凋亡通路，从而导致肿瘤细胞的快速增殖；也可因CD4阳性T细胞持续性减少，破坏CD8阳性细胞毒性T细胞介导的抗病毒免疫应答作用，从而不能有效控制EB病毒感染的B细胞增生，在此过程中单克隆增生最终形成PBL发生。 MYC基因重排是PBL中首个被发现的细胞遗传学异常，MYC异常可见于50%以上PBL患者，其中IgH基因是MYC基因重排主要伴侣伙伴。MYC致癌基因与细胞增殖和细胞分化过程相关，从而可促进细胞凋亡，MYC基因易位可阻止PBL的细胞凋亡过程，但具体机制尚未明确。目前有研究报道无EB病毒感染患者往往也无HIV感染，MYC基因重排与PBL的浆母细胞形态及侵袭性临床过程有关，在PBL的发病中起着重要的作用，其具体机制尚需进一步研究。 也有研究表明PBL的发病机制可能与染色体异常或某些信号通路密切相关，Valera等研究认为Bcl-2、Bcl-6或PAX5等多个基因扩增与PBL有关，主要由t(8；14)(q24；q32)染色体异常导致。另外seegmiller等研究发现Notch1在淋巴祖细胞发育过程中T系及B系选择过程中是重要的调节信号，Notchl蛋白通过活化mTOR信号通路，从而抑制B细胞特殊转录因子表型的表达，可抑制B系淋巴细胞表达，则导致肿瘤恶性转化，因此认为PBL发生还可能与Notch1信号途径的活化有关。此外PBL与人类疱疹病毒8型(HHV-8)的相关性还有待商榷。早期文献研究多认为该病毒感染与PBL发病有关，随着目前研究的深入，近年来文献报道很少提及。巨检主要累及淋巴结以外部位，尤其是在黏膜组织，表现为边界不清且呈侵袭性生长肿物，少数病例表现为局部淋巴结肿大。PBL组织形态学上相似但均具有浆细胞免疫表型。镜下特点为弥漫浸润的中等偏大肿瘤样淋巴细胞弥漫性浸润生长，肿瘤细胞圆形或椭圆形，呈免疫母细胞样或浆母细胞样，胞浆较为丰富，偶见核周空晕，核分裂象易见；可见凋亡小体及由巨噬细胞浸润而形成的星空现象，背景浸润细胞中包含小的成熟的淋巴细胞。免疫表型肿瘤细胞不表达CD20，也有文献报道10%病例呈灶阳或弱阳性，约半数可表达CD79a，弥漫强表达CD38、CD138、Mum-1等标记物，EMA、CD45和CD79等呈不同程度阳性表达，且T细胞标记物如CD3和CD5在某些病例中也可呈阳性表达。此外CD10阳性率为30%，CD10表达应视为发生淋巴瘤时的异常表达。肿瘤细胞增殖指数Ki-67非常高（＞60%），EBER原位杂交60%-75%病例呈阳性，既往报道HIV阳性PBL患者EBER阳性率约为75％，移植后为67％，其余者为50％。Kane等于2009年提出诊断口腔黏膜PBL最低标准：弥漫增生大细胞具有高核浆比，中等量双嗜性胞浆，胞核圆形和明显中位核仁，核分裂象活跃，可见凋亡小体，缺乏肿瘤性浆细胞。免疫表型CD20阴性，LCA弱阳性或阴性，CD138/VS38c呈弥漫阳性表达，有免疫球蛋白轻链限制性表达，Ki-67高表达(＞60%)。PBL被证实存在两种主要子类型，一种是口腔黏膜型，常侵袭口腔黏膜，由免疫母细胞构成，组织形态学呈一致性表现，无或有极轻微浆母细胞分化；另一种是有浆母细胞分化PBL，主要由大量免疫母细胞和浆母细胞构成，表现为各种浆母细胞分化及单克隆轻链表达。两种病理类型临床特点、流行病学和免疫表型均不尽相同。目前研究认为两者是不同的临床病理学实体型：位于口腔病例HIV和EB病毒感染率高，临床预后较好；而位于口腔外病例HIV和EB病毒感染率低，临床预后较差。PBL需与多种肿瘤鉴别诊断。其中非淋巴造血系统肿瘤包括低分化癌、恶性黑色素瘤、横纹肌肉瘤等，根据组织形态学及免疫表型容易鉴别诊断。需鉴别淋巴造血系统肿瘤包括浆细胞瘤、DLBCL、Burkitt淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、髓系肉瘤、原发性渗出性淋巴瘤及其他伴有浆细胞/浆母细胞分化淋巴瘤等，根据肿瘤细胞形态学特征及弥漫强表达CD38、CD138、Mum-1等标记物，Ki-67指数高特点，与上述大多数淋巴造血系统肿瘤容易鉴别诊断。①浆细胞骨髓瘤：鉴别诊断最困难，两者均好发老年人，肿瘤细胞均有浆细胞样特征，免疫表型亦相似，然而治疗方案却迥然不同，临床症状及预后方面的差异是鉴别主要依据，因此两者鉴别诊断需要综合判断：如果患者出现溶骨性破坏、高钙血症、骨髓受累、肾功能障碍、无免疫缺陷相关因素、血清免疫球蛋白升高等症状，则倾向于诊断间变性/浆母细胞性浆细胞瘤；如果肿瘤位于骨外、有免疫缺陷、EB病毒感染、Ki-67指数非常高倾向于诊断PBL，但目前Ki-67阳性指标尚缺乏统一标准。如果实在难以确诊时可做“介于PBL和间变性浆细胞瘤之间的浆母细胞肿瘤”诊断性描述。②Burkitt淋巴瘤：PBL常见于HIV患者，B细胞标记CD20为阴性，而浆细胞标记呈阳性表达，肿瘤细胞高增殖指数且EBER多为阳性。而Burkitt淋巴瘤尽管增殖指数高并常伴有EBER阳性表达，但患者为儿童和青少年，如果形态学表现为星空现象、细胞形态学单一、细胞紧密连接成片状镶嵌样排列和高细胞增殖指数则提示可能为Burkitt淋巴瘤，该肿瘤细胞中等大小，不常有浆细胞分化，其本质为生发中心起源的B细胞淋巴瘤，免疫表型为CD45、CDl9、CD20、bcl-6阳性表达，而CD138和VS38c阴性，肿瘤细胞Ki-67增殖指数近100％。。③DLBCL：该肿瘤较为常见，可伴有浆细胞分化，但B细胞标记CD20常呈弥漫强阳性表达。肿瘤细胞无明显嗜碱性胞质，尽管少量病例可接近PBL高增殖指数，但大体上其增殖指数较PBL为低，鲜有肿瘤细胞同时表达CD20和CD38或CD138的情况。④ALCL：无论ALK阴性还是ALK阳性者，形态学均表现为胞质丰富核多形性的淋巴样细胞，肿瘤细胞CD3和EMA阳性表达，且T细胞标记物阳性，而EBV检测为阴性。 HIV阴性PBL标准化治疗方案尚未建立，仍没有统一的临床治疗标准，对其治疗经验主要来源于全世界范围内的病例报道。手术切除+化疗仍是主要治疗方案，联合化疗常作为初始治疗尝试，CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、强的松）或CHOP类似方案是PBL常用的化疗方案，临床总缓解率约为70%。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，无论联合或不联合化疗，对HIV阴性PBL患者均有着不错的临床效果，可能克服化疗抵抗并改善临床预后。已有文献报道含硼替佐米的方案用于治疗HIV阴性PBL并在复发性/难治性或未经治疗患者中取得了良好结果。与化疗或放疗相比，自体造血干细胞移植（autologous hemopoietic stem cell transplantation，ASCT）表现出可行性，并且是作为一线治疗缓解患者的巩固治疗手段，尤其是具有高危因素的患者，因此有可能成为提高患者生存率最有效方法之一。HIV阴性PBL中异基因移植目前尚未见文献报道。PBL自然病程极短，临床进展较快，高度侵袭性且临床预后极差。HIV阳性者中位OS为３个月，HIV阴性者为４个月。据文献报道，高龄（患者年龄大于 60 岁）、临床分期为Ⅲ期或Ⅳ期、患者ECOG体能评分＞2、骨髓浸润或淋巴结累及、MYC基因重排或扩增者、未接受化疗治疗或化疗未能达到CR者、免疫抑制均是临床预后不良的因素。此外EBER阴性者及肿瘤细胞增殖指数Ki67高于80%者预后差。95％以上PBL患者在确诊时已是临床晚期，且研究发现口腔外更易发生播散和远处转移，故常在不到6个月内死亡。综上所述PBL是一种少见具有独特免疫表型的淋巴瘤类型，其生物学和分子学发病机制仍不清楚，好发于HIV阳性患者口腔及消化道等部位，以硼替佐米为基础的化疗方案及GEMOX是其不错治疗方案。PBL具有高度侵袭性生物学行为，因其临床特征不够典型，所以要结合临床特征、免疫表型和分子生物学特征等综合分析。 图1胸腔积液沉渣包埋中肿瘤细胞丰富，可见单核及双核浆母细胞；图2低倍镜下浆细胞样分化肿瘤细胞弥漫浸润；图3高倍镜下肿瘤细胞胞质丰富，嗜碱性，胞核形态不规则，核偏位，核仁大而明显；图4肿瘤细胞CD20(-)，EnVision 法；图5肿瘤细胞CD79a(++)，EnVision 法；图6肿瘤细胞CD38(++)，EnVision 法；图7肿瘤细胞CD10(++)，EnVision 法；图8肿瘤细胞MYC(+)，EnVision 法；图9肿瘤细胞Ki-67阳性指数约80%，EnVision 法；图片来自于参考文献11，8，6，13，如有侵权，请联系删除。
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