韩如泉教授：NOAC围术期管理的经验分享

临床工作中常用的抗血栓药物可分为抗凝药物、抗血小板药物、纤溶药物（表1），新型口服抗凝药物（NOAC）以其起效快、效价恒定、停药后作用快速逆转等诸多优势，广泛应用。本文为大家简单梳理服用NOAC的患者接受手术治疗的围术期管理要点，供大家参考。

表1 临床常用抗血栓药物

PART.1

流行病学资料

心房纤颤（以下简称房颤，AF）、植入瓣膜后、血栓形成高危等的患者都需要长期服用抗凝药物治疗。随着社会老龄化进程加剧，AF患者需要接受手术治疗的情况越来越多见。来自中国10个城乡社区抽样人群（年龄≥35岁）的数据显示，AF粗患病率为1.03%，经年龄调整的患病率为0.77%；且每增加10岁，AF患病风险增加116%；基于当时的中国人口基数，年龄≥30岁人群中AF患者数高达420万（J Epidemiol，2008；Biomed Environ Sci，2013）。中国AF患者数量呈现急剧上升的态势，至2050年，中国60岁以上人群中预计至少有520万男性和310万女性患者罹患AF，较美国AF患者数高2.3倍（Heart Rhythm，2013）。

血栓栓塞是中国AF患者的主要并发症之一（Angiology，2015），GLORIA-AF研究的一期队列研究结果就提示，74.2%的中国AF患者CHA₂DS₂VASc评分（表2）≥2分，即处于脑卒中高危状态（Europace，2016），这部分人群都需要常规口服抗凝药物治疗。

表2 CHADS₂评分与CHA₂DS₂VASc评分

PART.2

经典口服抗凝药

华法林抗凝治疗存在的问题

既往指南都推荐AF患者服用华法林抗凝，但是华法林在依赖维生素K的凝血因子全部被抑制后才能发挥充分的抗凝作用，即连续服药4~5天后才能达到最大疗效，停药5~7天后华法林的抗凝作用才会完全消失。华法林的初始剂量一般为1.5~3.0mg/d，治疗期间需要定期监测国际标准化比值（INR），待INR稳定后（2.0~3.0）改为每4周监测一次。华法林作用的个体差异性较大，受疾病、药物的影响较广（表3）。虽然华法林具有口服、有效、无肝素诱导的血小板减少症等优势，但是基于其起效慢、用药期间需要进行凝血功能监测、药物代谢不明确、治疗窗窄、与食物药物相互作用多等缺点，并不是临床抗凝治疗的最佳选择。

表3 华法林的禁忌症与作用影响因素

针对合并AF、常规口服华法林抗凝的手术患者，围术期管理意见如下：①非急诊手术前5天左右停用华法林，使得INR≤1.5；INR＞1.5但需要尽快接受手术治疗的患者，口服维生素K（1~2mg）使得INR恢复正常。②针对植入机械瓣膜的患者、血栓形成高危的患者，术前3~5天停用华法林，使用低分子肝素（2,850IU皮下注射）进行桥接治疗，术前12小时低分子肝素停药。③术后6小时开始恢复低分子肝素治疗，待患者饮食恢复后开始口服华法林，与低分子肝素重复3天后停用低分子肝素，继续华法林口服抗凝治疗，同时做好活化部分凝血活酶时间（APTT）或活化的全血凝固时间（ACT）监测。

PART.3

NOAC的围术期管理

常用的NOAC有达比加群（Ⅱa因子抑制剂）与利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班（Ⅹa因子抑制剂），NOAC具有起效快、效价恒定、与常用药物无相互作用、停药后作用快速逆转、一般无需调整剂量等临床优势。

Ⅱa因子抑制剂

达比加群是较早投入临床使用的NOAC，也是继华法林上市五十年来首个NOAC，因此其具有里程碑式的意义。达比加群是全新的直接凝血酶抑制剂，以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶（游离型或血栓结合型）活性而发挥强效的抗血栓作用。与华法林相比，达比加群在机制、起效时间等方面都具有一定的优势（表4）。

表4 达比加群与华法林的比较

此外，多项研究表明，达比加群显著降低脑卒中或全身性栓塞的发生率，且严重出血风险低于华法林（N Engl J Med，2009；Am Heart J，2009），非瓣膜病患者服用NOAC预防脑卒中/体循环栓塞与管理出血风险两者并重，临床优势明显（The Lancet，2014）。依托这些研究证据，指南、专家共识也更为推荐NOAC在此类患者中的使用。

麻醉前评估要点

针对使用NOAC的患者，麻醉前评估要点如下：①NOAC药物代谢动力学更稳定，一般不使用常规的实验室检测确定抗凝效果、调整用药，且NOAC经常规实验室检测的结果（如APTT、ACT）偏离真实值；②肝肾功能可导致NOAC使用过量或使用不足（表5，European Heart Journal，2018），在急性出血和需要紧急手术的情况下，临床医师需要立即评估患者的凝血功能；③为提高检测的准确度，可使用抗Ⅹa显色测定法检测Ⅹa抑制剂血浆浓度，稀释的凝血酶时间与蛇精酶凝结时间与达比加群浓度呈线性关系，可以定量评估达比加群的浓度（J Thromb Haemost，2018）。

表5 根据肝肾功能调整NOAC用量

非紧急手术的NOAC管理流程

非紧急手术的NOAC管理流程见图1，①针对极低出血风险的手术操作：不建议停用NOAC，术前12~24小时最后一次服用NOAC，术后6小时后重启。②低出血风险的手术操作：针对肾功能正常的患者，建议在术前24小时服用最后一次NOAC；正在使用达比加群且肌酐清除率（CrCl）＜80ml/min的患者，应考虑分级停药；正在服用利伐沙班或阿哌沙班或依度沙班且CrCl在15~29ml/min的患者，术前36小时服用最后一次NOAC；联合决奈达隆、胺碘酮、维拉帕米治疗且CHA₂DS₂VASc评分≤3分的患者，建议停药时间再延长24小时；植入式心律转复除颤器（ICD）的患者可以适当缩短停药时间，在术前一天服用最后一次NOAC。③高出血风险手术操作：建议在术前48小时或更长时间服用最后一次NOAC，停药时间取决于血栓栓塞/出血风险以及抗心律失常药物的联合应用；肾功能受损的患者需要中断NOAC治疗，尤其是达比加群。

图1 非紧急手术NOAC管理流程

（点击查看高清大图）

对于是否采用桥接治疗的建议如下：目前为止无高质量等级证据。不建议在NOAC治疗的患者中使用低分子肝素或肝素进行术前桥接治疗，因为NOAC根据半衰期判断停药时间，而且两种抗凝药物混合使用出血风险会增加；有研究表明，停用口服抗凝药物期间，使用肝素、低分子肝素桥接治疗的患者大出血风险增加，且心血管不良事件的发生率并未降低（Clin Cardiol，2020）。

NOAC术前停药和术后重启治疗的时间

NOAC术前停药与术后重启治疗的时间需要个体化管理，依据手术操作的出血风险、手术的紧急程度、患者病情等进行评估（表6）。

表6 NOAC术前停药和术后重启时间

NOAC出血并发症的处理

正在服用NOAC的患者发生出血，可依据出血程度（轻度出血、中度至重度出血、致命性出血）进行不同的处理（图2）。

图2 NOAC出血并发症的处理

小结

NOAC以其起效快、效价恒定、停药后作用快速逆转等诸多优势，在临床广泛应用。随着社会老龄化进程加剧，AF患者需要接受手术治疗的情况越来越多见。麻醉科医师应当充分了解NOAC的特性、麻醉前评估要点、管理流程、术前停药与术后重启治疗的时间等知识点，才能更好地对这部分患者进行围术期管理，改善其预后与转归。