【原】5-HT2A靶向新药品有哪些？

药融云 2023-02-16 发布于四川

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据世界卫生组织称，抑郁症是一种多因素疾病，影响全球约 3.5 亿人。中枢神经系统最广泛的单胺 - 血清素 (5-HT) 被认为在这种情况的病理机制中起着至关重要的作用，并且神经递质的重要性被“血清素假说”提升，将抑郁症的存在联系起来 -比如某些大脑区域 5-HT 浓度降低的症状。血清素通过多种受体发挥其生物学作用。在所有七种类型的血清素受体中，血清素 2A 受体已被确定为最有前途的分子靶标，对治疗情绪障碍非常具有价值。

因此5-HT2A靶点药物的最新进展成了众多医药企业及神经领域科研人员重要关注点，为了增加各位同仁数据信息参考维度，笔者借助了药融云-靶点格局数据库（目前收载超7800个靶点）针对5-HT2A靶点做了全方位的市场调研，包含了5-HT2A靶点的基本信息简介、5-HT2A激活相关影响、5-HT2A靶点的新药研发、5-HT2A靶点适应症分析、5-HT2A靶点国内市场分析等五个方面，具体信息如下。

①5-HT2A靶点基本信息

5-HT2A靶点全称：5-hydroxytryptamine receptor 2A 又名HTR2A , 5-HT2A, HTR2, 5-羟色胺受体2A，5-HT2A 受体是广泛分布于全身的 G 蛋白偶联受体，据研究发现抑郁症患者比正常人拥有更多的5-HT2A受体，这也表明该类疾病发病机制与5-HT2A受体数量增多有直接的关联，

且5-HT2A 受体与各种中枢生理功能，包括情绪调节、记忆、睡眠、伤害感受、进食和奖励行为，它们也被认为可以控制心血管系统。

②与 5-HT2A 受体激活相关的潜在影响

（迄今为止下面数据的仅来自动物研究，缺乏对人类的适当研究）

科学家假设 5HT2A 受体的激活可能有助于：

·焦虑和神经质。特别是，它会增加谷氨酸释放和神经元兴奋。

·增加的TGF-beta– 这种作用被NAC和硫辛酸逆转。

·谷胱甘肽减少

·肥胖

·减少脑源性神经营养因子。当被激活时，这些受体会减少 BDNF 的产生。这就是心理压力减少 BDNF 的机制。

·花生四烯酸增加，这可能是炎症。

·自杀和抑郁。有自杀倾向和其他抑郁症的患者比正常患者具有更多的 5-HT2A 受体。阻断这些受体是抗精神病药的一种机制，可能有助于抑制抑郁症。这种受体可能在某种程度上解释了抗抑郁药/SSRI 治疗结果的差异（次要等位基因可能更可能受益）。5-HT2A 受体在默认模式网络 [DMN] 中浓度很高，这可能在抑郁症中过度活跃。这个大脑网络与自我相关的思维和走神有关。

·慢性疲劳综合症。一项研究将可能增强受体活性的异常 5-HT2A 多态性与慢性疲劳综合征联系起来。一些理论表明，通过激活 5-HT2A 受体，疲劳会发生，因为食欲素神经元被关闭。发现阻断 5-HT2A 受体的抗精神病药可激活食欲素神经元，但这一理论仍未得到证实。

·失眠和睡眠问题。

·肠易激综合征。具有与更多 5-HT2A 受体相关基因的人更可能患有 IBS（rs6311的 T 等位基因）。

·慢波睡眠（连同5HT6 … 5-HT1A、5-HT1B和5-HT7、MAOA和血清素转运蛋白与 REM 睡眠的控制有关）。

·强迫症。尾状核中 5-HT2A 受体数量较多与强迫症有关。阻断 5-HT2 受体已显示可增强重度抑郁症和难治性强迫症 (OCD) 患者对 SSRI 的治疗反应，但缺乏大规模试验。

·疼痛。这些受体存在于控制疼痛的脊髓区域。激活 5-HT2A 受体似乎会增强炎症介质产生的疼痛。

·自闭症。这些阻滞剂也可能有效改善与自闭症和其他广泛性发育障碍相关的一些症状。根据非常有限的数据，自闭症患者的血小板中有更多的 5HT2A 受体。

·Tourette 的和头部抽搐反应。

·增加催乳素、皮质醇和肾素（激活下丘脑中的 5-HT2A ）。

·流向心脏、皮肤和其他地方的血流量减少。5-HT2A 导致血管变窄（平滑肌细胞血管收缩）。

·增加血小板凝集，这在理论上会恶化血流并导致心脏病。

·性功能下降。5-HT2A 激活被认为是 SSRI 诱导的性功能障碍机制的一部分。5HT2A/2C 阻滞剂在一项小型试点试验中帮助了 SSRI 诱发的性功能障碍患者，但缺乏大型试验。

·阻断 5-HT2A 有助于皮肤修复细胞培养物中的紫外线损伤。

·降低心率和血压（由迷走神经介导）。

·减少包括心脏和肠道在内的几种组织的炎症迹象（特别是对于TNF诱导的炎症）。

·负责高级思维 (PFC) 区域的多巴胺增强，理论上可以增强记忆力，并在注意力和学习方面发挥作用。

·眼压降低

·催产素和ACTH增加（激活下丘脑中的 5-HT2A）。

·增加睾丸激素。

但请记住，上面引用的大多数研究要么侧重于人类的关联（而不是因果关系），要么是在动物或细胞中进行的。来自动物和细胞的发现无法转化为人类。

③ 5-HT2A靶点的新药研发进展

据药融云-靶点格局数据库统计，截至目前5-HT2A靶点药物进入研发管线（全球）的有231种，全球批准上市的BCMA药品有24种，申请上市的药物有3种，Ⅲ期临床有8种，Ⅱ期临床有13种，Ⅰ期临床有16种，临床2种，临床前53种，药物发现9种；其中国内批准上市的新药有5种分别为：阿立哌唑、鲁拉西酮、齐拉西酮、阿立哌唑、米安色林。

图片来源：药融云-全球药物研发数据库(5-HT2A)

④ 5-HT2A靶点适应症分析

目前5-HT2A靶点药物适应症的管线开发数量top10分别为精神分裂症、抑郁症、精神障碍、精神失常、焦虑性障碍、抑郁狂躁型抑郁症、重性抑郁障碍、疼痛、失眠、焦虑；其中国内通过药物批准的适应症有精神分裂症、抑郁狂躁型抑郁症、Ⅰ型抑郁狂躁型抑郁症、自闭症、狂躁症、抑郁症、抽动秽语综合征、焦虑、重性抑郁障碍。

图片来源：药融云-靶点格局数据库(5-HT2A)

⑤ 5-HT2A靶点国内市场分析

Ⅰ国内同靶点品种分析

目前国内对5-HT2A靶点的布局还是以仿制药为主，单以阿立哌唑、盐酸鲁拉西铜、伊潘立酮三种药物管线数量就达到了700余种（此数据来源：药融云中国药品审评数据库、药融云中国临床试验数据库、药融云中国药品批文数据库）

图片来源：药融云-国内同靶点品种分析（含仿制药数量）

Ⅱ国内同靶点企业分析

国内药企除了对抗肿瘤、自身免疫等领域热衷外，对部分神经领域关注也不弱，5-HT2A靶点的布局数量前十名，国内药企就占据了7位，分别是江苏恩华、浙江华海、江苏豪森、成都康弘、齐鲁、山东京卫、浙江海正。

图片来源：药融云-国内同靶点企业分析（含仿制药数量）

Ⅲ 5-HT2A靶点药物市场销售数据分析

以5-HT2A靶点药物开发适应症最多的精神分裂症为例，据不完全统计，全世界精神分裂症患者超2300万，2016年国内精神分裂症患者为661.6万且年复合增长率为6‰，预测2024年我国精神分裂症患者将超700万。据药融云统计5-HT2A靶点药物2022年在全国医院端销售数据统计为9.69亿。其中以阿立哌唑片、阿立哌唑口崩片、盐酸齐拉西铜胶囊的销售最为强劲。