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双极雄性激素疗法：中国患者手册 第五讲 双极雄激素治疗是晚期前列腺癌治疗的新方案，一经问世就深受国内外学者同道关注。但作为一种和传统治疗相悖的新式疗法，其安全性和可行性也始终有所争议。并且由于国内药物的可及性等问题，该方案在国内始终没有得到广泛的应用。北泌尿外科作为国内唯一将该疗法应用于临床的医学中心，在双极雄激素治疗国产化方案做了大量的探索工作。我们参考国外的双极雄激素疗法患者手册，结合北的研究工作，为患者和前列腺癌专业医师提供了中国版的双极雄激素疗法指导手册，希望可以为双极雄激素疗法在国内的应用提供支持和帮助。 （参考原文：Denmeade S , Antonarakis E S , Markowski M C . Bipolar androgen therapy (BAT): A patient's guide[J]. The Prostate, 2022(7):82.） 如何衡量BAT的治疗效果？ BAT的治疗评估方法很多，包括评估骨痛等症状的改善、PSA水平变化、以及在影像学评估（CT、MRI或骨扫描）中的病灶变化。一些新型的核素显像剂如F18和PSMA等可能在前列腺癌的早期阶段就发现疾病的变化，但这些成像技术目前在临床上还并未作为常规检查手段且价格昂贵，因此需要根据实际情况决定是否将其作为BAT的评估手段。 由于现有研究强烈建议不要对因前列腺癌引起疼痛的男性使用BAT，因此不能用骨痛的改善作为对BAT治疗反应的指标。然而，BAT可以改善其他症状，如疲劳、肌肉力量和性功能，这些都是由于患者既往接受雄性激素被剥夺治疗所致。因此，虽然部分患者没有从BAT中获得PSA的下降或肿瘤缩小，但仍有生活质量方面的获益。对于这部分患者，如果没有影像学或症状的进展证据，也可以考虑继续使用BAT治疗。 而使用PSA来评估对BAT的反应是比较复杂的，因为PSA与雄激素水平有一定的相关性。当前列腺癌细胞接触到睾酮时，它们会被刺激产生PSA，即使它们因为这个过程而产生凋亡。这个过程在体外的细胞研究中被证实（图4A），雄激素阻断了这些细胞50%的生长，而恩扎卢胺则对细胞生长没有影响。虽然在雄激素治疗后，癌细胞减少了50%，但PSA却出现了明显的上升。相反，虽然恩杂对细胞凋亡没有影响，但它几乎完全阻断了前列腺癌细胞制造PSA的能力，使PSA出现明显的下降。因此，我们不能仅仅依靠PSA反应来评估BAT对前列腺癌患者的有效性，尽管通常在临床上观察到PSA下降时意味着病灶得到了控制。  (A) 橙色代表接受雄激素治疗，灰色代表接受恩扎卢胺治疗，蓝色代表无任何干预。实验室中显示接受雄激素治疗的细胞生长受到50%的抑制，而恩扎卢胺与无干预组相比，细胞生长并没有明显差异。尽管雄激素组的细胞数量减少了50%，但与未干预的细胞相比PSA的产生增加了3.5倍（右侧）。虽然恩扎卢胺对细胞的生长没有影响，但它能减少90%的PSA产生。 (B) BAT治疗后患者PSA反应的三种情况，包括“PSA下降”、疾病稳定（“PSA平稳”）和“PSA进展”。 在接受BAT治疗的患者中，观察到三种类型的PSA变化。 在第一种类型（红线）中，患者对BAT没有反应，PSA水平在治疗过程中继续上升。这些患者往往在最初的影像学检查中也会发现疾病的进展，并且往往在3个月之内就会结束BAT治疗。 在第二种类型（绿线）中，当BAT开始时，患者PSA下降得非常快，通常超过基线的50%。在这种情况下，患者对BAT的反应可以持续很多个月。这些病人在影像学评估中也经常显示出肿瘤的缩小。这类患者可以继续使用BAT直到PSA开始上升到基线水平以上，或者出现影像学的进展。 第三种类型（蓝线）中，是最难处理的一类。这类病人在使用BAT的第一个或第二个周期后，PSA通常会有明显的升高，而后续PSA会趋于稳定，或随着时间的推移逐渐上升。这些病人在影像学评估中没有明确的进展，甚至在某些情况下这种稳定期长达几年的时间。对于这类没有PSA进展的患者，如果他们的生存质量存在获益，且没有影像学和临床症状的进展，那么可以考虑继续使用BAT，但何时停用治疗尚无定论。 在影像学评估方面，可以采用CT对淋巴结和肝、肺和肾上腺等内脏转移进行评估。而骨扫描对患者的评估较为复杂。BAT同其他的前列腺癌的有效治疗一样，可以在骨扫描上诱发的 '闪烁效应'，这个显像往往出现在治疗的1-2个月，骨扫描上的病灶摄取会显得更黑，有时会出现以前没有看到的新病灶。因此，在分析骨扫描中BAT的初始反应时，要严格遵循前列腺癌第三工作组（PCWG3）的建议。对于那些似乎从BAT中获益但初始骨扫描结果出现进展的病人，可以继续使用BAT并在2-3个月后重复骨扫描，以确定是否需要进一步治疗。BAT对基于PSMA的PET扫描的影响尚不清楚，需要进一步研究，因为PSMA的表达可受雄性激素的负向调节（当雄性激素下降时，PSMA可上升，反之亦然），还需要进一步的研究。 |
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