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撰文 | 师春焕
目前季节性流感疫情活动强度呈现上升趋势。今天我们一起学习3种口服抗流感病毒有奥司他韦、金刚烷胺、阿比多尔。
01
作用机制[1]
奥司他韦：属神经氨酸酶（NA）抑制剂。对已侵入人体细胞并在细胞中复制的子代病毒从细胞中释放至关重要。奥司他韦的活性代谢产物通过抑制NA活性，阻止病毒从被感染的细胞中释放,减少流感病毒播散。
金刚烷胺：是M2蛋白抑制药，主要通过干扰M2蛋白离子通道活性，改变宿主细胞表面电荷，抑制病毒穿入宿主细胞，抑制病毒蛋白加工和RNA的合成，干扰病毒的脱壳和成熟病毒的颗粒释放，从而抑制了病毒的增殖，同时还能阻断病毒的装配，不能形成完整的病毒。
阿比多尔：属血凝素酶抑制剂。血凝素酶是流感毒表面的一种蛋白酶，流感病毒通过其与人体细胞上的唾液酸受体结合,随后经内吞作用进入细胞内。可抑制血凝素酶,阻止流感病毒感染人体细胞；还可诱导干扰素生成,发挥广谱抗病毒作用。
02
适应症
奥司他韦：预防+治疗，甲流、乙流
金刚烷胺：预防+治疗，甲流
注：由于流感病毒对金刚烷胺已有高度耐药性，现已不单独用于抗流感病毒治疗，是与其他解热镇痛药和抗组胺药组成复方制剂使用，如复方氨酚烷胺片和小儿氨酚烷胺。
阿比多尔：治疗，甲流、乙流
03
儿童用药
奥司他韦：治疗：≥1岁，预防：≥13岁
金刚烷胺：≥1岁(预防+治疗)
阿比多尔：治疗：≥2岁（俄罗斯），我国尚无经验相关儿童临床研究数据
04
用法用量
奥司他韦 | 金刚烷胺 | 阿比多尔 | ||
剂型 | 胶囊剂、颗粒剂 | 片剂、胶囊剂 | 片剂、胶囊剂、颗粒剂 | |
规格 | 15mg 25mg 75mg | 100mg | 0.1g | |
成人用法用量 | 治疗：75mg，bid，共5天。 预防：75mg，qd，至少10天. | 200mg，qd或 100mg q12h | 0.2g tid,共5天 | |
儿童用法用量 | 治疗(共5天) ≤15 kg 30 mg bid >15~23 kg 45 mg bid >23~40 kg 60 mg bid >40 kg 75 mg bid | 预防(至少10天) ≤15 kg 30 mg qd >15~23 kg 45 mg qd >23~40 kg 60 mg qd >40 kg 75 mg qd | 1～9岁小儿按体重1.5～3mg/kg，q8h，或2.2～4.4mg/kg，q12h； 9～12岁小儿，100mg q12h； | / |
不良反应 | 恶心、呕吐、头痛,部分患者可能会出现精神障碍并发症。 | 常见头痛、兴奋、失眠、震颤、共济失调等。 | 恶心、腹泻、头晕和血清转氨酶升高。 | |
注意事项 | 可能会有突发呼吸困难加重对于机械通气患者,经胃管给药后可被充分吸收。 在使用减毒活流感疫苗两周内不应服用奥司他韦，在服用奥司他韦后48小时内不应使用减毒活流感疫苗。 | 金刚烷胺与抗胆碱药合用，可增加抗胆碱不良反应的危险。 金刚烷胺和抗精神病药、多潘立酮、甲基多巴、丁苯那嗪、甲氧氯普胺等合用，可增加锥体外系不良反应的危险。 | 孕妇及哺乳期妇女、严重肾功能不全者、有窦房结病变或不全的患者慎用。 | |
05
药代动力学[2]
奥司他韦 | 金刚烷胺 | 阿比多尔 | |
半衰期（h） | 6 ~ 10 | 11 ~ 15 | 10.5 |
代谢途径 | 通过肝酯酶快速转化为活性形式奥司他韦羧酸酯,经肾以羧酸原型药的形式排泄 | 主要由肾脏排泄，90%以上以原形经肾随尿排出，部分可被动再吸收 | 经肝脏和小肠代谢,主要代谢酶 是CYP3A4,其与细胞色素 3A4 抑制剂和诱导剂存在相互作用,主要以原型药从粪便排泄 |
06
特殊人群用药[3]
奥司他韦
妊娠女性：可以用，妊娠或产后2周内女性确诊或疑似流感时应尽早开始抗病毒治疗，推荐的治疗剂量与成人相同。
老年人、轻度或中度肝损伤：可以使用，无需调整剂量
肾功能不全：需调整剂量。
根据eGFR[ml/（min·1.73 m2）] 进行抗凝药物剂量调整 | ||
＞60 | 30～60 | 10～30 |
无需调整 | 30mg bid | 30 qd |
金刚烷胺
妊娠女性、老年人:慎用
哺乳期妇女：禁用
肝肾功能不全：尚无数据
阿比多尔
孕妇及哺乳期妇女、严重肾功能不全者：慎用
肝功能不全：尚无数据
07
有效性及耐药性
奥司他韦:于1999年研发上市,临床上使用普遍。临床研究表明[4]奥司他韦可使流感患者症状缓解时间缩短21%，病情严重程度减轻38%，并发症下降44%，住院率下降63%；发病48h内使用时可使甲型H1N1和H5N1重症病例病死率下降50%。发病6h内应用，症状持续时间减少4天。
现有的临床研究数据显示[5],约1% ~ 1. 5%的A(H1N1) pdm09分离株对奥司他韦具有耐药性,而对于 A(H3N2)型和乙型流感病毒菌株,奥司他韦的耐药性一直在较低水平。
金刚烷胺：由1959年研究开发，最早是用于预防和治疗流感病毒感染。抗病毒仅对抗甲型流感病毒有效，可抑制病毒繁殖。与抗生素合用，治疗败血症、病毒性肺炎，并有退烧作用。对目前流行的流感病毒毒株高度耐药。
阿比多尔：于1993年批准上市，2006年在中国获准上市。俄罗斯研究发现[6],阿比多尔治疗组对流感和感冒导致的临床症状有加速缓解作用。国内阿比多尔流感Ⅲ期临床研究[7]结果显示,阿比多尔组缩短病程1天。
有研究显示[8]将流感H7N7菌株传代18代分离出7株病毒突变株，所有突变株均表现出HA2亚型单一突变，未出现高度耐药株。
08
流感治疗给药时机[1]
急诊非重症流感患者：病原学确诊后应及时给予抗病毒治疗。
普通型流感(非妊娠女性)、无重症高危因素者：需充分评估抗病毒治疗的风险和收益。奥司他韦说明书推荐在流感症状开始的第一天或第二天（理想状态为36小时内）就应开始治疗。
急诊重症及危重症流感患者：应在发病48h内启动抗病毒治疗, 无需等待病 原学确诊结果。发病超过48h的急诊重症及危重症患者,仍需予以抗病毒治疗。
09
治疗疗程[1]
抗病毒治疗疗程一般为 5 ~ 7天,疗程结束后如果病情仍很严重、有病毒复制依据或有免疫抑制状态时,可考虑延长抗病毒疗程至 10 ~ 14天。有条件者应考虑行奥司他韦流感耐药性检测。
目前尚未确定流感重症患者抗流感治疗的合适疗程,但对临床病程较长的流感患者,再次进行病毒学检测有助于指导抗病毒治疗的持续时间。
10
流感的预防[3]
奥司他韦和金刚烷胺可用于流感的预防，目前最常用的是奥司他韦。但是药物预防不能代替疫苗接种。建染议对有重症流感高危因素的密切接触者进行暴露后药物预防,建议不要迟于暴露后48 h用药。
疫苗是预防流感最有效的手段。推荐60岁及以上老老年人、6月龄至5岁儿童、孕妇、6月龄以下儿童家庭成员和看护人员、慢性病和医务人员等重点人群每年优先接种流感疫苗。
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1.中国成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识[J].中华急诊医学杂志,2019(10):1204-1217.
2.袁世加. 3种口服抗流感病毒药物药理特性及临床应用对比[J]. 中国药业, 2021, 30(13):4.
3.中华人民共和国国家卫生健康委员会，国家中医药管理局. 流行性感冒诊疗方案(2020年版). 中华临床感染病杂志，2020，13(06):401-405,411.
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5.Tandel K, Sharma S, Dash PK, et al. Oseltamivir - resistant influenza A (H1N1)pdm09 virus associated with high case fatality, India 2015[J]. J
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7.王孟昭, 蔡柏蔷, 李龙芸, 等. 阿比朵尔治疗流行性感冒的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究[ J]. 中国医学科学院学报, 2004, 26(3):289 - 293.
8.LENEVA IC,RUSSELL RJ,BORISKIN YS,et at. Charac A/sdcs of arPihol - resistant mutants of in/neazy virus：impUcahoos far the mechanism of anti - iihlueazy actiox of arPihol [J:. Antiviral Res, 2009 61(2)：22-30.
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