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【简介】 霍奇金淋巴瘤分为经典型霍奇金淋巴瘤和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL；图26.1）。 cHL是一种B细胞肿瘤，其特征是存在Reed-Sternberg（R-S；图26.2）细胞和伴随的嗜酸性粒细胞、组织细胞、小淋巴细胞和浆细胞的多种炎症细胞浸润。 根据肿瘤细胞（R-S细胞和霍奇金细胞）的比例、炎症背景和纤维化程度，cHL可分为四种主要亚型：结节硬化型、淋巴细胞丰富型、混合细胞型和淋巴细胞消减型。 cHL的发病率呈双峰模式，年轻患者发病率最高，第二个峰值是>60岁。 【预后】 在现代治疗方法中，cHL现在被认为具有良好的预后。尽管许多患者对初始治疗反应良好，且长期缓解，但仍有一部分患者耐药，即使在随后的高剂量化疗和自体干细胞移植后仍会复发。 成功治疗的患者的长期影响是第二种恶性肿瘤，其发生率超过普通人群。这些癌症可能在缓解后数年至数十年发生，并出现在乳腺、甲状腺、胃肠道、肺、皮肤、泌尿生殖道和大脑中。急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的风险也会增加。第二种恶性肿瘤是cHL长期存活者死亡的主要原因。 过去对纵隔进行放射治疗的cHL患者增加了心脏并发症（如心包炎、传导缺陷、心绞痛、心肌梗死）的风险，但目前的技术和设备风险较低。疾病晚期、年龄超过60岁、结外疾病、纵隔肿块（>1/3纵隔扩大）、巨大疾病（>10cm最大淋巴结肿块）和B症状与预后较差相关。
图26.1霍奇金淋巴瘤的分类。（a-f）经典型HL：（a）Reed-Sternberg细胞（R-S）印片；（b）典型多核R-S细胞；（c）CD30阳性；（d）CD15阳性；（e）CD45阴性；和（f）CD20阴性。（g-m）NLPHL：（g）印片显示具有大细胞核的非典型细胞（LP细胞）；（h）淋巴结低倍镜显示结节状；（i）高倍镜显示典型的LP细胞（同义词：“爆米花”或L&H细胞）；（j）CD20阳性，（k）EMA阳性；（l）阳性CD45（与R-S细胞中的阴性CD45相比，显著的膜染色，e）；（m）LP细胞周围典型的CD3 T细胞花环。 【预后】 在现代治疗方法中，cHL现在被认为具有良好的预后。尽管许多患者对初始治疗反应良好，且长期缓解，但仍有一部分患者耐药，即使在随后的高剂量化疗和自体干细胞移植后仍会复发。 成功治疗的患者的长期影响是第二种恶性肿瘤，其发生率超过普通人群。这些癌症可能在缓解后数年至数十年发生，并出现在乳腺、甲状腺、胃肠道、肺、皮肤、泌尿生殖道和大脑中。急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的风险也会增加。第二种恶性肿瘤是cHL长期存活者死亡的主要原因。 过去对纵隔进行放射治疗的cHL患者增加了心脏并发症（如心包炎、传导缺陷、心绞痛、心肌梗死）的风险，但目前的技术和设备风险较低。疾病晚期（III–IV）、年龄超过60岁、结外疾病、纵隔肿块（>1/3纵隔扩大）、巨大疾病（>10cm最大淋巴结肿块）和B症状（发热、盗汗、体重减轻）与预后较差相关。 根据分期和危险因素（大纵隔肿块、B症状、巨大疾病、结外疾病、高红细胞沉降率和三个或更多淋巴结区域），德国霍奇金淋巴瘤研究组（GHSG）定义了cHL的三个危险组：（1）早期（I-II期患者，无危险因素），（2）中期（I-IIA期，有一个或更多危险因素），和（3）晚期（所有III–IV期患者和选定的IIB期患者，具有大的纵隔肿块和/或结外疾病）。 Hasenclever和Diehl基于七个因素构建了一个预后指数（国际预后评分），这些因素具有相似的独立预后影响：血清白蛋白水平<4g/dL，血红蛋白水平<10.5g/dL、男性、年龄≥45岁、IV期疾病、白细胞增多（≥15000/mm3），和淋巴细胞减少（<600/mm3或小于白细胞计数[WBC]的8%）。 在首次复发后接受自体干细胞移植的cHL患者中，诊断晚期、移植前补充放疗、短暂的首次完全反应和移植时可检测到的疾病对治疗失败的时间和诊断时的巨大疾病产生不利影响；短的首次完全反应、移植时可检测到的疾病以及移植时涉及的≥1个结外区域是总体生存的不利因素。 【形态学】 cHL的特点是少量肿瘤细胞和丰富的炎症背景。 R-S细胞很大，直径为20至60μm，胞质双嗜性或嗜酸性。 细胞核大，核膜厚。 可能存在两个核，偶尔出现镜影细胞；细胞核通常不规则、多个、相互连接、多叶，具有明显核仁。 核仁大，嗜酸性，可能类似核包涵体，周围常有明显空晕。 图26.2显示了组织切片中的R-S细胞。肿瘤细胞变异型包括： （1）霍奇金细胞（单核R-S细胞变异）：大，圆形卵圆形，核空泡状，核仁明显 （2）陷窝细胞：典型的NS cHL，丰富的轻度嗜酸性或透明细胞质，分叶细胞核，小核仁（固定导致细胞质塌陷）-细胞质收缩 （3）木乃伊细胞：退化或凋亡细胞，胞质暗，细胞核固缩 （4）间变型：常见于淋巴细胞消减型，高度多形性，大而深染的奇异多倍体细胞核，核仁突出
图26.2Reed-Sternberg细胞：印片（a）和组织切片（b-f）。 结节硬化型CHL 结节硬化型CHL是最常见的亚型。其特征是淋巴结包膜增厚，包膜上有明显的胶原带，将淋巴结分成大小不等的结节（图26.3）。 即使是早期微小的胶原带，在偏振光下是双折射的，也有可归类为结节硬化型CHL。 肿瘤细胞以不同的比例出现。它们有多个或多叶的细胞核，具有明显的大核仁。 在福尔马林固定的组织中，R-S细胞通常表现为细胞质收缩，在大肿瘤细胞周围形成“空”腔隙，因此称为陷窝细胞。 结节硬化型CHL的合胞体变异型包含数量增加的形成片状和大簇肿瘤细胞（图26.4）。
图26.3结节硬化型CHL。（a）结节间明显的胶原带。（b）高倍镜显示多形性浸润，伴有散在大多叶陷窝细胞。（c-e）R-S细胞具有嗜酸性包涵体样大核仁，周围有淡染区域（c和d）和陷窝细胞（e）。 R-S细胞，包括陷窝细胞和所有其他变异型，具有经典表型（CD30 、CD15 /-、CD20-/ 、CD19-、CD45-、EBER-/ ，PAX5 、EMA-和MUM1 ）。 PAX5的表达比良性小B细胞弱。 CD15在大多数病例中是阳性的，但偶尔可能是局灶弱表达。 CD20阳性率约为20%，与EBV（EBER）阳性率相似。 尽管结节硬化型CHL是一个定义明确类别，但它在组织学形态和生存率方面仍然有很大异质性。 偶尔会看到CHL累及淋巴窦内，类似间变性淋巴瘤（图26.4）。
图26.4结节硬化型CHL。（a-c）结节硬化型合胞体型。（a）胶原带将淋巴结分成结节状。（b）中倍镜下显示结节由许多大细胞组成。（c）高倍镜显示大量陷窝细胞。（d-n）类似间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的经典CHL窦内变异型。（d）低倍镜显示淋巴结伴滤泡增生。（e）低倍镜在窦内/包膜下见CD30阳性肿瘤细胞。（f）中倍镜下显示被膜下有许多非典型大细胞。（g和h）高倍镜显示肿瘤细胞特征。R-S细胞及其变型CD30（i）、PAX5（j）和MUM1（k）阳性，CD45（l）、CD20（m）和ALK（n）阴性。全T细胞标记物、CD4、CD8和细胞毒性分子均为阴性（未显示）。 淋巴细胞丰富型CHL 淋巴细胞丰富型是一种少见亚型，小B细胞和散在少量大肿瘤细胞呈模糊的结节状，具有典型的R-S细胞形态，存在于B细胞区内，通常位于结节边缘（图26.5）。
图26.5淋巴细胞丰富型CHL：（a）低倍镜显示模糊的结节状生长模式。（b）中倍镜下显示小淋巴细胞为主。（c）高倍镜显示散在的大的多叶细胞，具有明显的核仁。它们位于结节状B细胞区内，通常位于外围。（d）CD20染色突出结节状模式。R-S细胞CD20（e）阴性，PAX5（f，核弱阳性；R-S细胞周围PAX5阴性小T细胞呈玫瑰花结）、CD30（g）和CD15（h）阳性。（i）CD5染色显示肿瘤细胞周围的T细胞花环。 没有或很少炎症细胞（嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、组织细胞）。 偶尔病例可能缺乏结节性模式，但具有相似的细胞组成。 大肿瘤细胞在低倍镜下的结构和细胞形态，以及背景中的小B细胞为主和R-S细胞周围的T细胞花环状，可能类似于NLPHL。 然而，淋巴细胞丰富型CHL的肿瘤细胞具有与其他类型CHL相似的免疫表型（表达CD30和CD15，CD45、CD19和EMA阴性）。 与结节硬化型或混合细胞型相比，淋巴细胞丰富型中的R-S细胞更常为CD20、BOB1和OCT2阳性，显示出更强的PAX5表达，BCL6 更常见。 EBV通常为阴性，但部分病例可能为阳性。 如果使用当前的治疗方案进行治疗，淋巴细胞丰富型与良好的预后相关。 混合细胞型CHL 混合细胞型CHL具有大量大肿瘤细胞和大量多种炎症细胞（嗜酸性粒细胞、组织细胞、浆细胞和中性粒细胞），没有广泛的纤维化带、增厚的包膜或结节结构（图26.6）。 陷窝细胞很少见。 偶尔病例显示明显的上皮样组织细胞呈簇，类似炎症过程。 滤泡间模式可见（图26.7）。 局部增加的吞噬组织细胞在低倍镜下呈现出淡染区。 肿瘤细胞是cHL的典型表型；EBV阳性率高于结节硬化型cHL。
图26.6混合细胞型CHL。组织切片（a-c）显示大量霍奇金和R-S细胞弥漫性和多形性浸润。肿瘤细胞CD30（d）、CD15（e）、PAX5（f，弱表达）、MUM1（g）和EBV（EBER；h）阳性。CD45为阴性（i）。
图26.7经典型HL，滤泡间。反应性淋巴滤泡间可见散在的肿瘤细胞。 淋巴细胞消减型经典型HL 淋巴细胞消减型是cHL亚型，表现为弥漫性模式，且以大肿瘤细胞为主（图26.8）。 它好发于腹部器官和腹膜后淋巴结，这在老年患者中更常见，通常为晚期。 形态学表现为大量非典型肿瘤细胞，瘤细胞大且明显多形性，提示间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）。 背景细胞中组织细胞更丰富，反应性淋巴细胞较少。 肿瘤细胞CD30阳性，CD15和EBV也可能阳性。 不表达CD45、EMA、CD43、T细胞标记物和ALK，这有助于排除ALCL。 CD45、CD22和CD79a阴性表达将cHL与具有间变性特征的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）区分开来（然而，大多数肿瘤细胞强表达CD20有利于后者诊断）。 许多以前被归入淋巴细胞消减型的病例现在被认为是DLBCL、ALCL或结节硬化型cHL伴淋巴细胞减少（图26.9）。 此外，最近对介于DLBCL和cHL之间的大B细胞淋巴瘤（灰区淋巴瘤）的认识提出了是否存在淋巴细胞消减型cHL的问题。 Slack等人研究了8例符合淋巴细胞消减型cHL诊断标准的病例。 所有肿瘤都含有大量的霍奇金-R-S细胞、成纤维细胞、组织细胞和散在淋巴细胞。 在3个病例中，肿瘤表现为弥漫性纤维化，而在五个病例中则表现为网状和间变性。 所有病例中的肿瘤细胞均表达CD30、CD15、fascin、弱PAX5和MUM1，不表达CD45、ALK、EMA、CD3、CD68、Mart-1和细胞角蛋白。 所有病例均表达OCT2和/或BOB1。 两例表达CD20，但CD79a阴性。4例EBV阳性。 所有4个DNA充足的病例都显示IGH基因克隆性重排。 这组病例的形态学、免疫表型和分子特征将淋巴细胞消减型cHL与其他疾病（包括灰区淋巴瘤）区分开来。
图26.8淋巴细胞消减型CHL。明显的大非典型细胞（a）CD30（b）和EBV（c）阳性。
图26.9HL-淋巴细胞消减型或结节硬化合胞体型伴淋巴细胞消减（肺）。（a和b）组织学显示明显的大非典型细胞（低倍和中倍）。肿瘤细胞CD30 （c）、CD15 （d）、EBV （e）、PAX5 （f）、MUM1 （g）、CD20-（h）和CD45-（i）。 经典型霍奇金淋巴瘤累及骨髓 在骨髓（BM；图26.10）中，呈弥漫性浸润或（不太常见）结节状，但可能很细微，有罕见的非典型大细胞、少量嗜酸性粒细胞和局灶纤维化，或主要由组织细胞聚集组成，类似肉芽肿（图26.11）。 通过对CD30、PAX5、EBV/EBER和CD20分析，对多个水平面的活检进行评估，有助于识别R-S细胞。 混合细胞型和淋巴细胞消减型累及BM比淋巴细胞丰富型或结节硬化型更常见。 偶尔骨髓受累可能是疾病的首发症状。 BM受累区域表现出扭曲的结构，伴有纤维化和多形性浸润，除了肿瘤细胞外，还包括嗜酸性粒细胞、浆细胞、组织细胞和小淋巴细胞。
图26.10HL（经典型）骨髓受累。（a）HL弥漫性骨髓受累。CD30显示肿瘤细胞。高倍镜显示非典型多叶细胞。（b）HL累及骨髓呈结节状。间质由混合性炎症细胞浸润组成，包括嗜酸性粒细胞和典型的R-S细胞。
图26.11HL-BM累及伴大量肉芽肿。涂片显示R-S细胞（a）。组织学显示大量肉芽肿（b），伴有散在大多叶肿瘤细胞（c）。肿瘤细胞CD30（d）、MUM1（e）和EBV阳性（EBER，f）。 结外经典型霍奇金淋巴瘤 在适当的细胞背景中存在典型的R-S细胞是诊断cHL结外受累的依据。 其他器官（图26.12），包括肝脏、脾脏、肺、胸腺、大肠、膀胱、鼻咽和Waldeyer’s环，可能偶尔在晚期疾病中最常见，但很少作为主要部位。 皮肤受累极为罕见。淋巴瘤样丘疹病（LyP）患者可能发生皮肤cHL。
图26.12结外经典型HL：（a）肺；（b）胸腺；（c）膀胱；（d）大肠；（e）肝脏；（f） 脾脏；（g）鼻咽部；（h）上颌（临床类似骨髓炎）。 【免疫表型】 CHL肿瘤细胞（霍奇金和R-S细胞）CD30、CD15（大多数病例；75- 85%）、PAX5（通常为核弱表达）和MUM1阳性（图26.13和26.14）。 CD30和CD15膜和高尔基区强阳性。EBV（EBER）在混合细胞（70-80%）和淋巴细胞消减型中的阳性率高于结节硬化型（<25%）。 当存在于霍奇金和R-S细胞中时，病毒通常表现为II型潜伏模式，表达EBNA1、LMP1和LMP2A。 部分病例可能表达CD20（图26.14）和/或CD79a（图26.15），但CD20的表达通常比B细胞淋巴瘤弱，并且在肿瘤中表达不一（CD20 和CD20-细胞）。 CD19、CD45和EMA均为阴性，但由于背景中存在大量CD45 淋巴细胞，CD45的解释通常很困难。 CD45应在霍奇金和/或R-S细胞群中进行评估，重点是相邻肿瘤细胞之间的膜染色。 BOB1和OCT2通常为阴性，但在部分病例中可能呈弱阳性（淋巴细胞丰富型阳性率约为50%）。 BCL2的表达不一，CD10阴性，BCL6通常阴性（尽管很少病例可能是弱阳性）。 极少数cHL表达一种全T细胞抗原（最常见的是CD2或CD4）呈阳性，这一特征与更差的预后相关。 在结节硬化和混合细胞型中，背景细胞主要由CD4 T细胞组成，而小B细胞在富含淋巴细胞型中占主导地位。 PD-L1和/或PD-L2通常在霍奇金和R-S细胞中过表达，并通过抑制T细胞功能有助于形成CHL中的免疫抑制微环境。 最近的临床试验表明，PD-L1染色强度与PD-L1/PD-L2抑制剂的反应之间有很强的相关性。 肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的数量与成人CHL的治疗不耐受、早期复发和生存期缩短密切相关。
图26.13经典型HL免疫表型。肿瘤细胞表达CD30（a），通常为CD15（b）阳性。EBER可阳性（c和d），但CD45为阴性（e）。由于小（反应性）淋巴细胞占优势，CD45的评估通常很困难。仔细分析两个相邻肿瘤细胞之间的细胞质膜的肿瘤细胞簇可能会有所帮助（见箭头）。大多数HL表达PAX5（f），通常比良性B细胞更弱。CD20常为阴性（g），但偶尔可阳性（h）。MUM1阳性（i），部分病例表达BCL2（j）。（k）PAX5（棕色核染色）和CD30（红色胞质染色）的双重免疫染色显示良性B细胞滤泡周围的R-S细胞及其变异型（k）。
图26.14HL（BM）：（a和b）组织学。cHL（低倍和高倍）显著累及骨髓。（c-f）免疫组织化学。肿瘤细胞CD30（c）、PAX5（d）、EBER（e）和CD20（f）阳性。
图26.15表达CD79a结节硬化型经典型霍奇金淋巴瘤：组织学显示大量R-S细胞（a），瘤细胞CD30 （b）、CD79a （c）和PAX5 （d），不表达CD45（e）和CD20（f）。 参考文献 [1]Atlas of Differential Diagnosis in Neoplastic Hematopathology,第26章. 来源：经典型霍奇金淋巴瘤的病理诊断和鉴别诊断-资讯频道-华夏病理网 (ipathology.cn) |
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