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2023年3月5日，国际高影响杂志《Brain》在线发表了我所遗传室陈晓丽研究员课题组最新研究成果“Haplotype-specific MAPK3expression in 16p11.2 deletion contributes to variable neurodevelopment”。该研究利用携带者队列和诱导性多能干细胞系（iPSCs）探索了16p11.2微缺失儿童神经发育障碍表型异质性的致病机理。 
该研究建立了中国16p11.2微缺失携带者儿童队列，分析了患儿的受累神经发育表型类型；利用16p11.2区域全测序数据分析了携带者的剩余16p11.2区域序列，未发现致病性或可能致病性编码突变，但发现包含58个SNP绝对连锁，形成132kb的不同单体型，分别为野生（H2，由58个野生SNP构成）和突变单体型（H1，由58个野生SNP构成）；为了解不同剩余单体型和神经发育表型的可能关系，研究者选择了两个核心家系（家系中包含性别相同、剩余单体型和神经发育表型不同的2个携带者）建立了iPSCs系和神经细胞模型，发现16p11.2微缺失在神经元的发育早期引起基因组转录表达，在成熟神经元引起胞体增大、电生理活性增强；更重要的是，研究发现MAPK3基因是16p11.2微缺失相关神经发育障碍的重要贡献基因，且剩余单体型对MAPK3基因进行顺式表达调控（H1降低MAPK3表达，H2增加MAPK3表达），导致16p11.2微缺失神经细胞出现不同发育表型；之后采用工具细胞体外荧光报告实验证实剩余单体型通过10个增强子SNP调控MAPK3表达；最后研究者利用3个不同种族的16p11.2微缺失携带者队列（SFARI-ASD、CIP-NDD、PUMCH-CS）验证剩余单体型和儿童NDD发生相关（H1增加儿童NDD风险，H2降低儿童NDD风险）。综上，该研究推动了16p11.2微缺失的神经发育表型异质性的机制研究，为今后研究16p11.2微缺失的肥胖、高脂血症、贫血的表型异质性提供思路，也为研究其他表型外显差异的基因组病（1q21.1 deletion，15q11.2 BP1-BP2 deletion，16p11.2
BP1-BP3 deletion，22q11.2 deletion）提供思路。本项目执行过程中，获得多个同仁和专家指导帮助。首个儿童NDD相关16p11.2微缺失罕见病队列得到以下同仁的大力支持：广西妇幼保健院沈亦平教授，上海儿童医学中心王剑教授，广州东莞妇幼保健院袁海明教授，中南大学湘雅医院彭镜教授；感谢协和医院吴南教授提供脊柱侧弯的16p11.2微缺失队列的基因型数据；感谢广州医科大学附属第三医院孙筱放教授、国典医药应明耀教授在多潜能干细胞培养的技术指导；感谢中南大学刘春宇教授、陈超教授、美国Broad
Institute的黄海亮教授对孤独症GWAS数据库、文章设计的建议；更感谢麻省总医院James
F Gusellla教授在文章设计、撰写/修改的大力指导，感谢美国西蒙孤独症研究创新基金会提供了西方16p11.2微缺失孤独症患者的表型和基因型数据；该项目获得国家自然基金面上项目（31671310），北京市自然基金面上项目（7162029），首都儿科研究所创新基金（CXYJ-2021-06）资助。
首都儿科研究所陈晓丽研究员团队的博士/硕士研究生刘芳、梁晨、李政昌和北京协和医院骨科赵森博士为本文共同第一作者。首都儿科研究所陈晓丽研究员为唯一通讯作者。
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