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感染多学科微生物专题（二十五） 白色念珠菌 感染性疾病是涉及到临床各个科室各个专业的疾病，病原微生物耐药，导致治疗非常棘手，延长了患者住院天数，延长了患者住ICU天数，既增加了患者的医疗费用，还常常危及患者的生命。 白色念珠菌 一、概述： 白色念珠菌（Candidaalbicans）又称白假丝酵母菌，属于真菌界，真菌门，半知菌亚门，芽孢菌纲，隐球菌目，隐球菌科，念珠菌属，是一种常见的机会性致病真菌，可寄居于人体口腔、肠道、阴道和皮肤等处。在健康人体内，一般不会引起疾病或仅引起轻微的浅表感染，但当宿主免疫力低下时，白色念珠菌便会过度增殖或毒力增强，从而引起持续地浅表感染甚至危及生命的系统性感染。 虽然目前有多种抗真菌治疗手段，但系统性念珠菌病仍有较高的致死率。据统计，在美国，念珠菌属是引起医院获得性全身感染的第四大致病菌，死亡率高达50%。 二、生存环境： 念珠菌对热的抵抗力不强，加热至60℃、1h后即可死亡。但对干燥、日光、紫外线及化学制剂等抵抗力较强。白假丝酵母菌为条件致病菌，10%～20%非孕妇女及30%孕妇阴道中有此菌寄生但菌量极少，呈酵母相，并不引起症状。 念珠菌生长最适宜的pH值为5.5，阴道的弱酸性环境能保持阴道的自洁功能，正常人为3.7-4.5，但阴道的弱酸性改变为pH5.5后，假丝酵母菌大量繁殖，并转变为菌丝相鵻，才引发阴道炎症状。 三、特征： 本菌细胞呈圆形或卵圆形，很象酵母菌，直径3～6μm，比葡萄球菌大5～6倍，革兰阳性，但着色不均匀。出芽方式繁殖。在病灶材料中常见真菌细胞出芽生成假菌丝，假菌丝长短不一，并不分枝，假菌丝收缩断裂又成为芽生的菌细。 此菌正常情况下呈卵圆形，白假丝酵母菌与机体处于共生状态，不引起疾病。当某些因素破坏这种平衡状态，白假丝酵母菌由酵母相转为菌丝相，在局部大量生长繁殖，引起皮肤、黏膜甚至全身性的假丝酵母菌病。当机体的正常防御功能受损导致内源性感染，如创伤、抗生素应用及细胞毒药物使用致菌群失调或黏膜屏障功能改变、皮质激素应用、营养失调、免疫功能缺陷等。 白假丝酵母菌为双相菌，正常情况下一般为酵母相，致病时转化为菌丝相。因此在细胞涂片或组织切片中发现假菌丝是假丝酵母菌感染的重要证据。 四、侵犯人体部位： 白假丝酵母菌可侵犯人体许多部位，可引起： ⒈皮肤念珠菌病，好发于皮肤皱褶处（腑窝、腹股沟，乳房下，肛门周围及甲沟，指间），皮肤潮红、潮湿、发亮，有时盖上一层白色或呈破裂状物，病变周围有小水泡。 ⒉粘膜念珠菌病，以鹅口疮、口角炎、阴道炎最多见，在粘膜表面盖有凝乳大小不等的白色薄膜，剥除后，留下潮红基底，并产生裂隙及浅表溃疡。 ⒊内脏及中枢神经念珠菌病，可由粘膜皮肤等处病菌播散引起，有肺炎、肠胃炎、心内膜炎、脑膜炎、脑炎等，偶尔也可发生败血症。 五、临床症状： （一）皮肤念珠菌病 1．指（趾）间糜烂多见于长期从事潮湿作业的人。皮疹以第三、第四指（趾）间最为常见。指（趾）间皮肤浸渍发白，去除浸渍的表皮，呈界限清楚的湿润面，基底潮红，可有少量渗液。自觉微痒或疼痛感。 2．念珠菌性间擦疹多见于小儿和肥胖多汗者。皮疹好发于腹股沟、臀沟、腋窝及乳房下等皱褶部位。局部有界限清楚的湿润的糜烂面，基底潮红，边缘附领口状鳞屑。外周常有散在红色丘疹、疱疹或脓疱。 3．丘疹形念珠菌病多见于肥胖儿童，可与红痱并发。皮疹为绿豆大小扁平暗红色丘疹，边缘清楚，上覆灰白色领圈状鳞屑，散在或密集分布于胸背、臀或会阴部。同时伴发念珠菌性口角炎、口腔炎。 4．念珠菌性甲沟炎、甲床炎多见于指甲。甲沟红肿，或有少量溢液，但不化脓，稍有疼痛和压痛，病程慢性。甲板混浊，有白斑，变硬，表面有横嵴和沟纹，高低不平但仍有光泽，且不破碎。 5．慢性皮肤粘膜念珠菌病少见。是一种慢性进行性的念珠菌感染，常伴有某些免疫缺陷或内分泌疾患，如甲状旁腺、肾上腺功能低下等，特别是先天性胸腺瘤。本病常是从婴儿期开始发病，但也可发生于新生儿期。皮损好发生于头面部、手背及四肢远端，偶见于躯干。初起为红斑、丘疹鳞屑性损害，渐呈疣状或结节状，上覆黄褐色或黑褐色蛎壳样痂皮，周围有暗红色晕。有的损害高度增生，呈圆锥形或楔形，形似皮角，去掉角质块，其下是肉芽肿组织。愈后结痂，累及头皮的可致脱发。 （二）粘膜念珠菌病 1．鹅口疮多见于婴幼儿患者，口腔粘膜、咽、舌、牙龈等处出现边界清楚的白色假膜，外围红晕。去除假膜可见红色湿润基底。若累及口角则有口角糜烂、皲裂等，有疼痛感。 2．生殖器念珠菌病包括女阴阴道炎及龟头包皮炎。阴道分泌物粘稠、色黄或奶酪样斑片，在阴道壁上可见灰白色假膜样斑片，有瘙痒或灼热感。假膜和白带涂片可见假菌丝和成群芽孢。男性患者较少见，多通过配偶感染，可见包皮及龟头潮红、干燥光滑，包皮内侧及冠状沟可见覆有假膜的斑片。 （三）内脏念珠菌病 念珠菌感染可累及全身所有内脏器官，其中以肠念珠菌病及肺念珠菌病较常见。此外，尚可引起泌尿道炎、肾孟肾炎、心内膜炎及脑膜炎等，偶可引起念珠菌性败血症。所有内脏感染常继发于多种慢性消耗性疾病，且有长期应用广谱抗生素、皮质激素及化疗、放疗等诱发因素，症状多无特异性，应提高警惕。 （四）念珠菌疹 为念珠菌及其代谢产物引起的皮肤变态反应，主要损害为成群的无菌性水疱，多见于手指间；也可见到银屑病样、玫瑰糠疹样、脂溢性皮炎样、荨麻疹样、离心性环状红斑样损害。 六、唑类药物的作用机理： 麦角甾醇是真菌细胞膜结构和功能的基本组成成分。羊毛甾醇１４α－去甲基化酶是真菌生物合成麦角甾醇的关键酶，分子量约６０ｋＤａ，位于真菌光面内质网上，能催化羊毛甾醇等底物１４α位甲基单加氧成１４α羧甲基，随后进一步单加氧成１４α醛基、１４α羧酸基，脱羧形成△１４－１５双键衍生物。若其受到抑制，将导致麦角甾醇生物合成减少，从而使得膜结构和功能难以实现，最终导致真菌死亡。 唑类药物以羊毛甾醇１４α－去甲基化酶为靶酶，对其有很强亲和力，二者结合后，唑类抗真菌药物环上３位氮原子与血红素辅基中３价铁离子结合，阻止了用于单加氧过程的氧活化，使麦角甾醇合成受阻，同时导致１４α甲基化甾醇在细胞中积累，诱导细胞通透性发生变化，进而造成真菌死亡。 七、白色念珠菌对唑类药物耐药机制： 耐药主要通过２个途径： ①通过基因突变或基因调控增加靶蛋白表达量，降低靶蛋白对药物的亲和力；或增加靶蛋白的表达量，降低药物影响。 ②通过多耐药转运蛋白表达增加和生物膜的形成，降低细胞内的药物浓度，避免足量药物同靶蛋白结合。 1、药物靶酶基因（ＥＲＧ１１）及相关基因调控：ＥＲＧ１１基因负责编码羊毛甾醇１４α－去甲基化酶，通过自身变异和相关转录子调控，改变酶的空间结构，降低药物亲和力；增加表达量，减少药物影响。 2、降低细胞内药物浓度：菌体通过增加药物外排泵，形成生物膜，降低细胞内的药物浓度，以减轻药物作用对菌体正常生理功能的影响。 3、其他耐药机制：钙调神经磷酸酶（ＣａＮ）与体内外生物膜对唑类抗真菌药物耐受的调节作用有关，依赖Ｃａ２＋／钙调素的ＣａＮ在真核细胞信号传导中起关键作用。热休克蛋白（Ｈｓｐ９０）在热应激条件下大量表达，在细胞内发挥分子伴侣作用，调节蛋白质的折叠、转运和降解，同时调节细胞的内信号传导，增强细胞抗逆性，同耐药性的形成与维持相关。此外，白色念珠菌具多条平行的应激细胞信号通路，以应对各种特殊环境，对其致病和耐药产生有重要意义。 小结： 关于白色念珠菌耐药机制的讨论和研究仍在不断深入，新成果不断涌现，有助于我们在合理用药、新药开发上取得更好的效果。近年来，临床上发现的耐药菌逐年增加，药物的治疗效果不断下降，新药的开发速度远不能满足临床用药需求，形势较严峻。因此，科学合理用药，避免耐药菌株的出现尤为重要。在进行经验性治疗的同时，条件允许时还应进行病原培养和药物敏感性实验，及时根据实验结果调整治疗方案。 八、预防： 1、最重要的，我们应该加强自身的锻炼，因为身体的锻炼，会使得我们的身体抵抗力加强，免疫能力增加，我们防御疾病的能力就会大大的增加。当我们的抵抗力下降时，病症就会趁虚而入了。 2、要预防这个疾病我们还是要养成良好的卫生习惯，勤换洗内裤并放于通风处晾，不要放在长期阴冷的不见阳光的地方。细菌可以在皮肤表面、胃肠道、指甲内等地方大量繁殖。如果家人或自己患有足癣、灰指甲等，就容易造成感染。因此，我们的内衣裤一定要单独洗，最好用专用的内衣裤除菌液浸泡几分钟，然后进行清洗。 3、对于已婚女性来说，平时做好阴道保健也是十分的很重要的，除了我们日常清洗外，还应该让阴道保持一定的酸碱度，也就是说，我们虽然应该保持清洁，但是也要适度，不要过分的运用浓度极高的清洗剂。 4、我们应该注意公共场所卫生，我们都知道公共场合可能隐藏着大量的细菌菌。出门在外，尽量的不要使用宾馆的浴盆、要穿着长的睡衣、使用马桶前垫上卫生纸等等。 03 【病原学】 念珠菌广泛存在于自然界，为条件致病真菌。临床上以白念珠菌最为常见。念珠菌为人体开放腔道（如口腔或胃肠道）的常居菌，因此从痰或粪便标本中分离培养出念珠菌不能作为确诊依据。来源于无菌体液标本如血液、脑脊液、腹水、胸水、关节腔积液等培养阳性，或活检组织标本培养阳性且伴有组织侵袭证据，可作为侵袭性念珠菌病诊断的金标准（高等级，强推荐）。 04 临床类型： 通常根据病变部位分为： (1)支气管炎型； (2)肺炎型； 按感染途径将念珠菌肺炎又可分为： ①原发(吸入)性念珠菌肺炎； ②继发性念珠菌肺炎。 05诊断： (1) 临床症状和体征：支气管炎型症状较轻，咳嗽，咳少量白黏痰或脓痰；肺炎型的临床症状取决于发病过程(原发性或继发性)、宿主状态和肺炎的范围等，多呈急性肺炎或伴脓毒症表现。 2) 影像学表现：支气管炎型表现为肺纹理增粗而模糊，可以伴肺门淋巴结增大；肺炎型可见两肺中及下部斑点状、不规则片状、融合而广泛的实变阴影，肺尖部病变少见，偶尔有空洞或胸腔积液，可以伴肺门淋巴结增大。继发性念珠菌肺炎胸部x线检查可以阴性，特别是使用免疫抑制剂的患者；少数患者影像学表现为肺间质病变，亦可呈粟粒状阴影或趋于融合，CT检查可以提高敏感性，但同样没有特异性。 06 病原学和组织病理学检查、血培养、胸腔积液培养出病原菌等可以明确诊断。 痰标本采集最为方便，仍是临床常用的方法。 诊断判定：根据分级诊断标准，具有发病危险因素及相应的临床表现、合格痰或下呼吸道分泌物多次(≥2次)分离到同一种念珠菌，且镜检同时见到菌丝相和孢子作为临床诊断标准是可以接受的，如果G试验阳性则更加支持诊断。 |
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