【原】晚期结直肠癌：首款CAR T疗法，疾病控制率可达100%

复发或难治性转移性结直肠癌（R/R mCRC） 在多线治疗后，有效的选择非常少。目前批准的三线治疗总体缓解率 (ORR)低，总体中位生存期为6.4-7.1个月，远远不能满足患者的需求。

GCC19CART是一种自体CAR-T治疗产品，专门设计用于靶向并清除表达结直肠癌肿瘤标记物GCC的癌细胞。大约80%的结直肠癌患者肿瘤中鸟苷酸环化酶（GCC）表达阳性。近年来研究发现，GCC在原发性结直肠癌细胞中稳定表达，而在转移性结直肠癌细胞中异常高表达，被认为是转移性结直肠癌的特异性标志分子之一。

符合条件的受试者在输注前 3 天接受白细胞去除术、单剂量淋巴细胞清除化疗（氟达拉滨 30mg/m2 和环磷酰胺 300mg/m2），然后以两种预先分配的剂量之一单次输注 GCC19CART: 1x10*6或2x10*6 CAR T cells/kg。

该研究纳入标准：

• 成人 > 18 岁
• 临床和组织病理学诊断转移性结直肠癌
• 通过免疫组织化学 (IHC) 确定的肿瘤组织鸟苷酸环化酶 (GCC) 阳性。
• 局限的肝转移（小于 7 个病灶，最大病灶小于 3 厘米）
• 没有以治愈为目的的手术选择。
• 在晚期或转移性情况下接受过基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗，如果没有禁忌症，则接受抗血管内皮生长因子（抗 VEGF）治疗，如果 RAS 野生型接受抗表皮生长因子受体（抗 EGFR）治疗。因疾病进展或对治疗不耐受而停止治疗。
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 标准，至少有一处颅外可测量病灶。
  
  
  排除标准：
  
  
• 在 GCC19CART 疗法下可能导致器官穿孔的部位有肿瘤病变的受试者（如消化道、膀胱或血管）。
• 没有会影响安全的活动性传染病或合并症。
• 患有活动性感染需要全身治疗或引起发烧（体温 > 38.1˚C）或受试者在入组前 7 天内出现不明原因发烧（体温 > 38.1˚C）。
• 孕妇或哺乳期妇女

截止2022年5月3日，该试验共纳入了21例结直肠癌患者。在21例患者中，13例患者被纳入I级剂量组（1x10*6cells/kg），8例患者被纳入II级剂量组（2x10*6 cells/kg）。

根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），两种剂量水平的总体客观缓解率（ORR）为28.6%（6/21，即21例受试者中有6例通过治疗后观察到肿瘤体积缩减达到30%）。在I级剂量组中，ORR为15.4%（2/13）。在2级剂量组中，ORR为50%（4/8），其余4名受试者也被观察到反应良好，3个月内疾病控制率（DCR）为100%。

常见的不良反应包括：细胞因子释放综合征（CRS）（1级：90.4%；3级：4.8%）、腹泻（1级：28.6%、2级：23.8%、3级：42.9%）。另外，有2例患者（9.52%）出现神经毒性，其中1例为3级，1例为4级，使用皮质类固醇治疗后得到缓解。

2022年4月，FDA 已授予 GCC19CART 快速通道资格，作为复发和难治性转移性结直肠癌 (mCRC) 患者的潜在治疗方法。GCC19CART 在复发或难治性转移性结直肠癌中表现出有意义的剂量依赖性临床活性和可接受的安全性。