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愿你被世界理解，也愿你终有一日能理解世界。 近日，绿叶制药集团宣布，其自主研发的新药Rykindo®（利培酮缓释微球注射制剂，产品编号LY03004）正式获得美国食品药品监督管理局（FDA）的上市批准，用于治疗精神分裂症成人患者，以及作为单药或作为锂盐或丙戊酸盐的辅助疗法用于双相障碍I型成人患者的维持治疗。  精神分裂与双相障碍 “我感觉进入了平行世界，看到的路和平常人眼中不一样，感觉这个世界也与别人看到的不同”，这或许是精神障碍者最真实的内心独白。 精神分裂症和双相障碍（BD，又名躁郁症）同属于精神障碍。 古今中外，患有精神障碍的名人不在少数。艺术家贝多芬、达芬奇，诺贝尔经济学奖得主约翰·纳什，“只会被摧毁不会被打败”的海明威，“面朝大海春暖花开”的海子……而罹患BD的梵高，其生日——3月30日——则被定为世界双相障碍日。 天才与疯子好似一纸之隔，坊间的众人，也习惯将这类疾病称为“天才病”。 如今，全球已有约1/8的人患有精神障碍，主要集中在中低收入国家。据世界卫生组织（WHO）统计，精神分裂症人数为2400万，每200名成人就有1人罹患精神分裂症；双相障碍者为4200万，每150名成人就有1人罹患BD。 这些人里的大多数，不是名扬四海的艺术家，也不是惊世骇俗的诗人，他们只是芸芸众生中的一员。  图 WHO调查报告 但是，在这些天才身上，我们能窥见这两类疾病的一些猫腻。卧柜自杀的海子曾留下5封遗书，无一例外不提到各类幻听、幻觉，而这恰恰与精神分裂症的阳性症状契合。除此之外，精神分裂症还可表现为妄想、思维混乱，以及行为退缩等阴性症状和认知障碍。 海子遗书中一些不着边际的妄想，成了医生拍板的诊断依据。 BD是一种慢性发作性疾病。根据躁狂程度不同，又分为I型（≥1次躁狂，伴或不伴抑郁发作）和II型（≥1次轻躁狂和抑郁发作，无躁狂发作）。不同于一down到底的抑郁症，BD会导致大起大落的“过山车式情绪”，临床表现更为复杂。 躁狂发作时，他们情绪高涨、思维跳跃、注意力难以集中、言语活动增加，自曝患有BD的歌手陈奕迅就曾在演唱会失控暴走；抑郁发作时，他们情绪低落、兴趣丧失。 同为BD患者的奇葩大会选手刘可乐坦言：“这是很难受的一个状态。”  图 奇葩说选手刘可乐 因此，BD有很大比例被误诊为抑郁症、焦虑症、注意力缺陷等其他精神疾病，大部分患者经过长达8年及以上的时间才得以确诊。 不幸的是，这两类疾病不仅发病年龄早，集中在25岁左右，还无法彻底根治，只能通过药物治疗、心理治疗等手段达到临床治愈。而这类疾病的特殊性又使得患者对治疗的配合度相对较差，因此，提高患者依从性以降低复发和住院风险尤为重要。 非典型抗精神病药：利培酮 精神分裂症和BD的治疗分期均分为3期：急性期、巩固期、维持期。两者均可使用抗精神病药物治疗，分为第一代（典型）和第二代（非典型）。  第二代抗精神病药以氯氮平为代表药，是近几十年兴起的抗精神病药，可拮抗5-羟色胺受体5-HT2、多巴胺受体D2。相较于第一代，其帕金森症、静坐障碍、肌张力障碍等运动障碍的副作用比率更低。 利培酮是继氯氮平后第二款美国食品药品管理局（FDA）批准上市的非典型抗精神病药，1997年开始在我国使用，同类药物还有奥氮平、阿立哌唑。 利培酮的口服剂型既是精神分裂症的推荐用药，也是BD（轻）躁狂急性期和维持期的推荐用药。相较于治疗时长以月计算的急性期，以年计算的维持期对患者依从性的要求更高，故以单药、长效药物治疗为佳。 就利培酮而言，市面上已有的口服溶液、口崩片、胶囊等各类口服剂型基本为每日服用1~2次。对依从性较差的精神分裂症和BD患者来说，给药频率为每2周1次的缓释微球注射剂更为稳妥。 新型制剂：缓释微球 微球即尺寸为微米级（1~1000μm）的球体，多由人工或天然聚合物制成，可通过改变球体的形状、大小、几何结构，实现药物释放速率的改变，提高生物利用度。 早在1986年，法国益普生公司成功开发并上市第一个微球制剂曲普瑞林微球。过去几十年里，微球技术已被广泛用于抗炎药、化疗药、蛋白质类药物和抗生素、维生素的递送，例如去年国内获批上市用于肝癌的钇90微球。 利培酮缓释微球最初由强生研发，并在2002年率先于德国上市，是首个长效非典型抗精神病药。 微球制剂具备长效、安全、高效的基础优势。 利培酮缓释微球进入体内后，会发生三相变化。第一阶段是注射后前2~3周的水合作用，利培酮从微球表面释放；第二阶段是注射3周后的药物扩散，聚合体侵蚀，利培酮大量释放；第三阶段是注射第7周的聚合体的破裂和分解代谢。 经历三个阶段，微球便可延长利培酮的半衰期，实现长效缓释。 另一方面，微球制剂使用的是可生物降解的材料，在体内降解为水和二氧化碳，安全性高；肌肉注射方式则避免了首过效应，可提高生物利用度，减少给药剂量。 2021年，绿叶制药自主研发的利培酮缓释微球（商品名：瑞妥欣）作为2类新药，即改变了给药途径且尚未在国内外上市的药品，在中国获批上市。 瑞妥欣采用的微球制备技术为乳化挥发法，通过改变剪切力获取所需尺寸的颗粒，剪切力受溶液性质、水相中聚合物和表面活性剂浓度的影响。因此，微球的技术壁垒也高，除了需要解决最基本的包封率和粒径均一问题，还需要解决生产过程的无菌度保证、工艺放大等问题。  被FDA批准上市后，瑞妥欣不仅是国内首个自主研发的微球产品，同时也成为了首个成功在美获批的中枢神经系统创新制剂产品。 国产自研利培酮缓释微球的在美上市，不论是对是对国内药物制剂领域的发展而言，还是对制药行业从“中国制造”走向“中国创造”而言，都具有里程碑式的意义。 参考文献 [1] 绿叶制药. 中国自主研发中枢神经系统新药首次获得美国FDA批准上市，绿叶制药Rykindo® 实现历史突破[EB/OL]. https://www./lvye/view.php?id=1595 [2] WHO. World mental health report: Transforming mental health for all[EB/OL]. https://www./publications/i/item/9789240049338Kahn RS, Sommer IE, Murray RM, et al. [3] Jauhar S, Johnstone M, McKenna PJ. Schizophrenia. Lancet. 2022;399(10323):473-486. doi:10.1016/S0140-6736(21)01730-X [4] Bauer MS. Bipolar Disorder. Ann Intern Med. 2022;175(7):ITC97-ITC112. doi:10.7326/AITC202207190 [5] 赵靖平，施慎逊主编；司天梅，张鸿燕副主编；马小红，王传跃，王继军，刘哲宁，杨甫德，陆峥，黄继忠编委. 中国精神分裂症防治指南[M]. 中华医学电子音像出版社, 2015.05. [6] 于欣，方贻儒主编；于欣，马燕桃，王刚，徐一峰等编委. 中国双相障碍防治指南[M]. 北京：中华医学电子音像出版社, 2015.08. [7] Livingston MG. Risperidone. Lancet. 1994;343(8895):457-460. doi:10.1016/s0140-6736(94)92696-4 [8] Ahadian S, Finbloom JA, Mofidfar M, et al. Micro and nanoscale technologies in oral drug delivery. Adv Drug Deliv Rev. 2020;157:37-62. doi:10.1016/j.addr.2020.07.012 |
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