摘要 目的 筛选直肠癌前切除术后吻合口漏早期诊断的实验室指标。 方法 回顾性分析2017年9月—2019年1月在解放军部队联勤保障第940医院结直肠肛门外科因直肠癌行直肠前切除手术128例患者的临床资料。 结果 128例患者中16例发生吻合口漏，发生率为12.5%。确诊吻合口漏的时间自术后第2~9天，平均为（6.13±2.00）d。肿瘤下缘距肛缘的距离是吻合口漏发生的危险因素，距离>7 cm的患者吻合口漏发生率明显低于距离≤7 cm患者（χ2=6.022，P=0.014）。手术后第3~5天患者的外周血白细胞、中性粒细胞百分比及血清白细胞介素-6、C-反应蛋白、降钙素原升高均与吻合口漏的发生密切相关（均P<0.05）。受试者工作特征曲线分析显示，术后第3~5天血清C-反应蛋白、降钙素原、白细胞介素-6、外周血白细胞总数及中性粒细胞百分比的曲线下面积均>0.5。 结论 术后血清C-反应蛋白、降钙素原、白细胞介素-6、外周血白细胞总数及中性粒细胞百分比对早期诊断直肠癌前切除术后吻合口漏有一定的价值。 资料与方法 一、一般资料 回顾性分析2017年9月—2019年1月在中国人民解放军部队联勤保障第940医院结直肠肛门外科因直肠癌行直肠前切除手术128例患者的临床资料，其中男81例，女47例；中位年龄61（30~82）岁。术前均经肠镜、病理检查等明确诊断，并行上腹部增强CT、盆腔MRI、心肺功能检查等进行病情评估。ASA分级为Ⅰ~Ⅲ级，或ECOG体力评分<2分。所有患者术前均未行新辅助放化疗。17例合并糖尿病，33例有腹部手术史。肿瘤下缘位于距肛缘3~12 cm范围内，其中>7 cm有63例，≤7 cm有65例。手术方式为腹腔镜辅助或机器人辅助直肠前切除术，术中遵从TME手术原则，吻合方式均为双吻合器吻合，未对吻合口进行加强缝合。依据是否发生吻合口漏将128例患者分为渗漏组和未漏组。 二、临床观察指标 1.引流液：记录患者术后第1~7天盆腔引流管内引流液的量、颜色、性质、气味。 2.实验室指标：术后第1~7天每日监测血常规，包括外周血白细胞总数（WBC）、中性粒细胞百分比（NEU%）等；肝、肾功能和血电解质；感染监测组合，包括血清C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）和白细胞介素-6（IL-6）。 3.辅助检查：手术后第3、5天时对所有患者常规行盆腔CT或MRI检查，依据吻合口完整性、局部渗液多少、有无气体存在等综合判断可疑吻合口漏发生；对有发热、腹痛等可疑腹腔感染的患者，如盆腔CT、MRI检查不能确认发生吻合口漏，则行经盆腔吻合口旁引流管或经肛管泛影葡胺X线造影检查确定诊断，必要时第2天再次行X线造影确认。 三、统计学分析 采用SPSS 23统计学软件进行统计分析，计量资料的比较采用独立样本t检或Mann-Whitney U检验；计数资料采用χ2检验或Fisher精确概率法，P<0.05为差异具有统计学意义。通过受试者工作特征曲线（ROC）的曲线下面积（AUC）进行计算得出检测指标的最佳临界值、敏感度、特异度、阳性预测率和阴性预测率。 结果 128例患者中行机器人辅助手术68例，腹腔镜辅助60例，术后病理TNM分期Ⅰ~Ⅱ期56例，Ⅲ~Ⅳ期72例。共有16例发生吻合口漏，发生率为12.5%。16例患者中吻合口漏被诊断的时间分别为术后第2天1例、3天1例、4天2例、5天2例、6天3例、7天2例、8天3例、9天2例，确诊吻合口漏的平均时间为（6.13±2.00）d。16例发生吻合口漏的患者中有13例经保守治疗痊愈，3例行转流性回肠造口，无因手术或吻合口漏死亡病例。 患者性别、年龄、是否合并糖尿病、有无腹部手术史及术中是否输血、是否行预置造口处理等均与吻合口漏的发生无关（均P>0.05）。肿瘤下缘距肛门缘的距离与吻合口漏的发生有关（χ2=6.022 P=0.014），其中，肿瘤下缘距肛缘>7 cm者吻合口漏的发生率为6.3%（4/63），而肿瘤下缘距肛缘≤7 cm者为18.5%（12/65）。 术后第1~7天连续监测血常规、肝、肾功能、血电解质、感染监测组合、体温及盆腔引流管引流量等指标，结果表明术后第1~2天两组上述指标之间的差异均无统计学意义（均P>0.05）；术后第3~5天吻合口渗漏组患者外周血WBC总数、NEU%（表1）和血清CPR、PCT、IL-6（表2）5项指标均明显高于未发生渗漏组患者，差异均有统计学意义（均P<0.05），其他指标差异均无统计学意义（均P>0.05）。
为了进一步验证每一项检测指标对吻合口渗漏预测的价值，采用ROC的AUC计算出其敏感度、特异度、阴性预测率、阳性预测率及最佳临界值，总体显示其独立的阴性预测率较高，达85.11%~98.01%，而阳性预测较低，但是其敏感度和特异度均较低，详见表3。
由于外周血WBC总数、NEU%、血清CRP、PCT、IL-6单独预测吻合口渗漏的阴性预测率高，而阳性预测率较低，敏感度、特异度不稳定，本研究进一步对其进行联合分析，结果发现联合检测可以部分提高敏感度、特异度及阳性预测率，详见表4。
对术后第3~5天外周血WBC总数、NEU%和血清CRP、PCT、IL-6联合进行统计分析，ROC曲线图的AUC分别为0.86、0.87和0.90，均大于同期各单项指标的AUC，特别是在术后第5天时，AUC值达到0.90，相对应的联合检测敏感度、特异度及阳性预测率分别为75.0%、91.6%、56.05%，见图1。
讨论 吻合口渗漏是直肠前切除术后常见的最严重的并发症之一，尽管外科医师进行了不懈的努力，但此并发症仍是不可避免地要发生［2］。文献分析显示，直肠前切除术后吻合口瘘的发生率为1.5%~23.0%，平均在10.0%左右，吻合口位置越低其发生率越高［1, 2］。文献报道的吻合口漏发生率差异较大，其原因可能是与对吻合口漏的诊断标准和诊断方法差异有关，特别是对A级漏的确认；当然，也可能与外科医师的操作技术有一定关系。本研究中吻合口漏的发生率为12.5%，高于平均水平。随着外科操作平台的发展和手术技术的提高，吻合口漏的发生率有逐渐下降的趋势，但由于TME手术操作理念的推广以及中低位直肠癌新辅助治疗的应用，使得直肠癌前切除术后吻合口漏的发生率又有增加的可能，综合原因使得直肠癌前切除，特别是低位前切除术后吻合口漏的发生率没有显著的降低［3, 4］，当然也不可能完全杜绝此并发症的发生。 发生吻合口漏后患者围手术期死亡率可高达7.5%［5］，随着外科理论、技术及药物的进步，吻合口漏相关的死亡率明显下降，但是即使对于治愈的患者，其长期生存率、排便功能、性功能等都会造成一定的影响，甚至可能导致局部复发率的升高，原因可能与吻合口漏造成的局部炎症反应有关［6, 7］。因此，早期发现吻合口漏并进行及时有效的处理，减少毒素吸收、减轻炎症反应，是降低吻合口漏发生后危害性的关键点之一。如何及早怀疑、发现并进一步诊断吻合口漏是临床难点之一，部分患者进食几天后才被发现有吻合口漏［8, 9］。本组患者最晚发现吻合口漏是在术后第9天。传统诊断吻合口漏需要发现引流管有肠内容物引出、吻合口旁或腹盆腔内有脓肿形成、并有相关影像学证据后才考虑有吻合口漏形成，缺乏有效的早期诊断的指标，导致发生吻合口漏患者的预后较差。 本组患者确诊吻合口漏的平均时间为（6.13±2.00）d，但本研究亦发现如果在术后第3~5天开始外周血WBC总数、NEU%和血清CRP、PCT、IL-6明显高于正常的患者，则可怀疑发生吻合口漏；相反，如果这些指标都处于正常范围，则发生吻合口渗漏的可能性甚小。以此为依据可以使吻合口漏的诊断时间比此前常规确认的时间提前1~3 d。每项指标在不同时间显示了不同的预测能力，术后第3天时，IL-6的预测价值较高（临界值42.21 pg/ml、阳性预测率为42.52%，阴性预测率为96.93%）；术后第4天时，外周血WBC总数的预测价值较高（阳性预测率为20.10%、阴性预测率为97.89%）；术后第5天时，NEU%的预测价值较高（临界值为79.45%、阳性预测率为38.37%、阴性预测率为97.47%）。 进一步分析发现，上述异常升高的指标多为炎症性指标，应该是由于吻合口早期渗漏触发机体炎症反应的表现。术后6 d时部分指标下降，并与正常患者再无明显差异，这可能是由于术后3~5 d出现上述指标的升高，临床医师延长了抗生素使用时间或及时改用更强的抗生素治疗、及时进行了引流、冲洗、甚至进行转流性造口处理等，使患者的感染指标逐渐降低，甚至恢复正常。 部分研究报道了单一指标可以较早期诊断直肠前切除术后吻合口漏。Jin和Chen［10］研究了血清CRP对腹腔镜经腹直肠切除术后吻合口漏的预测，认为术后第4~7天的高血清CRP水平时需要对患者进行更仔细的评估，以排除吻合口漏。Ellebaek等［11］对直肠癌低位前切除术后吻合口旁微透析导管引流液进行了分析，结果发现当吻合口渗漏发生时，引流液内乳酸浓度会随着时间的推移而增加，其对吻合口漏的阳性预测值为46%，阴性预测值为82%，AUC为0.7。本研究对外周血WBC总数、NEU%和血清CRP、PCT、IL-6这5个指标进行联合分析，发现其在手术后第3~5天时明显升高，可预测吻合口漏发生的可能性，其预测的敏感性、特异度、阳性预测率和阴性预测率等较单因素分析明显提高。 综上所述，直肠前切除术后第3~5天时，如果患者外周血WBC计数、NEU%和血清CRP、PCT、IL-6浓度异常升高时，则提示有感染存在，需要高度怀疑有吻合口漏的发生，建议进行进一步检查确认。将术后外周血WBC计数、NEU%、血清CRP、PCT、IL-6作为联合检测指标，对早期诊断直肠前切除术后吻合口漏具有一定的参考价值。 本研究为单中心回顾性分析，所得结论尚需前瞻性、多中心、大样本研究进一步证实。 参考文献 [1] 陈伟杰, 林国乐. 直肠癌低位前切除术后吻合口漏的诊治现状与展望[J]. 中华胃肠外科杂志, 2021, 24(6):493-497.DOI: 10.3760/cma.j.cn441530-20210509-00197. [2] 王润华, 李永柏, 徐开盛, 等. 直肠癌术后吻合口漏的影像学相关因素分析[J].中华普通外科杂志, 2021, 36(12):889-893.DOI: 10.3760/cma.j.cn113855-20210411-00237. [3] AndoK, KuriyamaN, FujimotoY, et al. New anastomosis technique to prevent anastomotic leakage in laparoscopic anterior resection for rectal cancer, especially upper rectal cancer[J]. In Vivo, 2020, 34(6):3533-3538. DOI: 10.21873/invivo.12195. [4] ShenY, YangT, YangJ, et al. Intraoperative indocyanine green fluorescence angiography to prevent anastomotic leak after low anterior resection for rectal cancer: a meta-analysis[J].ANZ J Surg, 2020, 90(11):2193-2200.DOI: 10.1111/ans.15809. [5] KatsunoH, ShiomiA, ItoM, et al. Comparison of symptomatic anastomotic leakage following laparoscopic and open low anterior resection for rectal cancer: a propensity score matching analysis of 1 014 consecutive patients[J]. Surg Endosc, 2016, 30(7):2848-2856. DOI: 10.1007/s00464-015-4566-2. [6] AllaixME, RebecchiF, FamigliettiF, et al. Long-term oncologic outcomes following anastomotic leak after anterior resection for rectal cancer: does the leak severity matter? [J]. Surg Endosc, 2020, 34(9):4166-4176. DOI: 10.1007/s00464-019-07189-9. [7] HultbergDK, SvenssonJ, JutestenH, et al. The impact of anastomotic leakage on long-term function after anterior resection for rectal cancer[J]. Dis Colon Rectum, 2020, 63(5):619-628. DOI: 10.1097/DCR.0000000000001613. [8] JutestenH, DrausJ, FreyJ, et al. Late leakage after anterior resection: a defunctioning stoma alters the clinical course of anastomotic leakage[J],Colorectal Dis, 2018, 20(2):150-159. DOI: 10.1111/codi.13914. [9] BhamaAR, MaykelJA. Diagnosis and management of chronic anastomotic leak[J].Clin Colon Rectal Surg, 2021, 34(6):406-411. DOI: 10.1055/s-0041-1732322. [10] JinD, ChenL. Early prediction of anastomotic leakage after laparoscopic rectal surgery using creactive protein[J]. Medicine (Baltimore), 2021, 100(22):e26196. DOI: 10.1097/MD.0000000000026196. [11] EllebaekMB, RahrHB, BoyeS, et al. Detection of early anastomotic leakage by intraperitoneal microdialysis after low anterior resection for rectal cancer: a prospective cohort study[J].Colorectal Dis, 2019, 21(12):1387-1396. DOI: 10.1111/codi.14781. |
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