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引起胆汁淤积的原因较多，根据发生部位可分为肝内和肝外胆汁淤积两大类。肝细胞功能障碍或毛细胆管、细胆管（<15 μm，亦称闰管或赫令管）及小叶间胆管（15～100 μm）病变或阻塞所致胆汁淤积称肝内胆汁淤积；间隔胆管（>100 μm）、区域胆管（300～400 μm）、节段胆管（400～800 μm）、左右肝管、胆总管至壶腹部的病变或阻塞所致胆汁淤积称肝外胆汁淤积。大多数胆汁淤积性疾病是肝内胆汁淤积，而原发性硬化性胆管炎（PSC）可累及小和大肝内胆管和（或）肝外胆管，因此部分患者可同时有肝内和肝外部分病变。在临床上，胆汁淤积的诊断与鉴别诊断主要从以下几个方面进行分析。 一、临床表现除引起胆汁淤积原发疾病相关临床症状外，肝脏胆汁淤积本身可引起相关临床症状，以及因胆汁淤积而致的继发性改变。患者早期可无不适症状，也可有乏力、食欲减退、恶心、上腹部不适等非特异症状，胆汁淤积相关的临床表现主要有黄疸、皮肤瘙痒、疲劳、脂肪泻、黄色瘤和骨质疏松等。 二、血清生化胆汁淤积引起的黄疸以直接胆红素升高为主，肝细胞损害引起的黄疸因为同时有摄取、结合、排泄障碍，因此直接胆红素和间接胆红素均可升高，但一般直接胆红素比间接胆红素升高的幅度大。 血清ALP和GGT升高是胆汁淤积最具特征性的早期表现，两者升高提示出现胆汁淤积。肝脏中ALP和GGT均表达于肝细胞血窦侧和毛细胆管侧及胆管细胞微绒毛上，经胆汁排入胆道系统。当胆汁排泄不畅时，毛细胆管内压增高，可诱发ALP产生增多，加之胆汁酸凭借其表面活性作用，将ALP从脂质膜上溶析下来，使血清ALP明显升高。ALP 活性升高除见于肝内外胆汁淤积相关疾病外，妊娠、儿童生长期、骨骼疾病及部分肿瘤时也可出现。 GGT升高比其他血清酶出现得更早，持续时间更长，在肝脏酶中灵敏度最高，但其特异性却比较低。血清GCT对胆汁淤积诊断的灵敏度和特异性可能不低于甚至优于ALP。在排除酗酒等其他肝损伤因素的情况下，若ALP和GGT同时升高，可确认存在肝细胞和胆管细胞损伤。若GGT升高而ALP不升高，几乎也可判定存在肝毛细胆管和胆管上皮细胞损伤。若GGT不高而ALP升高，则应考虑骨病等可能。在ALP升高病例，如果未合并GGT升高，常可排除肝源性疾病。需要注意的是在一些特殊胆汁淤积性肝病如PFIC1和2型及BRIC等，GGT可不升高。 胆汁酸在肝内合成及分泌，其血清值升高是胆汁淤积敏感和早期肝特异性指标。正常人肝脏合成的胆汁酸有胆酸（cholic acid，CA）、鹅去氧胆酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）和代谢中产生的去氧胆酸（deoxycholic acid，DCA），还有少量石胆酸（lithocholic acid，LCA）和微量熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA），合称胆汁酸。血清胆汁酸的定量测定可作为检测胆汁淤积的一种灵敏、特异的方法。 发生胆汁淤积时，胆汁分泌下降，并迅速改变胆汁酸储存量的分布，使得血清和尿液中的胆汁酸浓度显著升高。血清胆汁酸对于诊断胆汁分泌受损较血清胆红素敏感，但是对于大多数胆汁淤积不如ALP敏感，而且许多肝病如肝硬化、急慢性肝炎均可有胆汁酸升高。正常胆汁酸值在空腹时为1.0～6.0 μmol/L，餐后2 h为6.0～9.0 μmol/L。胆汁淤积时胆汁酸值超过10 μmol/L。胆汁酸值在10~20 μmo/L为轻度升高，20～40 μmol/L为中度增高，40 μmol/L以上为重度升高。 此外，甘胆酸（一种甘氨酸结合型胆汁酸）检测已经进入临床应用，动态观察有助于临床发现胆汁淤积，特别是对于ICP的判断具有重要临床意义，但由于目前检测方法学缺乏标准化致其临床价值受限。胆汁酸及甘胆酸虽然均是反映胆汁淤积的敏感指标，但检测方法学缺乏标准化，加上干扰因素多、特异性欠佳等因素，是目前国内外相关指南中未将其列入并细化判断标准的重要原因。 ALT和AST在胆汁淤积时一般不升高，仅当胆汁淤积引起肝细胞损害时才会出现ALT和AST升高。可伴有血清胆固醇和磷脂、甘油三酯均升高，血清脂蛋白也有异常。 检测血清中自身抗体如抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（ASMA）、抗肝肾微粒体抗体（LKM）、抗肝细胞胞质抗原1型抗体（LC-1）、抗线粒体抗体（AMA）、抗Sp100抗体、抗可溶性肝抗原抗体（SLALP）等可帮助进一步明确胆汁淤积的病因。 三、影像学腹部超声检查通常是了解肝内外胆管是否阻塞扩张的第一步。腹部CT对于胆道梗阻性病变的诊断有一定的价值。磁共振胰胆管造影（MRCP）是显示胆道系统安全而又准确的检查，对胆道系统梗阻诊断准确性接近经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）。超声内镜（EUS）在检测胆道结石及引起肝外胆道梗阻的病变方面与MRCP相当。 诊断及治疗肝外胆道梗阻的“金”标准是ERCP，但其为创伤性检查。即使是有经验的操作者，仍有较高的并发症如手术相关胰腺炎、出血和胆管炎等。因此，在考虑肝外胆道梗阻且尚不确定是否需要内镜干预时，应首先行MRCP或EUS检查，以避免不必要的ERCP检查。如经过上述检查尚不能做出明确诊断时需要进行肝活组织病理学检查以进一步明确诊断。 四、诊断标准目前有关胆汁淤积性肝病的诊断标准和具体的指标尚未统一，以ALP和GGT作为诊断指标尚有争议。欧洲肝病学会（EASL）胆汁淤积性肝病处理临床实践指南专家诊断工作组建议“ALP超过1.5×ULN，且GGT超过3×ULN”诊断为胆汁淤积性肝病。鉴于现状及利于国际交流，中华医学会肝病学会制定的《胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识》仍推荐EASL胆汁淤积性肝病处理临床实践指南诊断标准作为胆汁淤积诊断标准，即ALP超过1.5×ULN，且GGT超过3xULN。但需注意在一些特殊胆汁淤积性肝病如PFIC1和2型及BRIC等，GGT可不高。 胆汁淤积性肝病诊断分3个步骤。首先是通过生化检查改变确定胆汁淤积是否存在，然后通过影像学和内镜检查确定是阻塞性还是非阻塞性，最后综合分析，包括病因学、影像学、肝组织病理学及基因检测等结果，得出诊断。 五、鉴别诊断仔细进行病史询问及体格检查对于诊断很重要，包括职业史、药物使用史、饮酒史及家族史等。部分胆汁淤积性疾病仅见于某些特殊情况如妊娠、儿童、肝移植、人类免疫缺陷病毒感染。 腹部超声检查可了解有无肝内、外胆管扩张。胆总管有扩张表现及其内径超过8 mm高度提示肝外梗阻。MRCP是显示胆道系统的安全方法，显示胆道系统梗阻准确性接近ERCP。 当排除肝外梗阻后，须进一步检测血清肝炎病毒标志物、肝病相关的自身抗体如AMA。在高滴度AMA（≥1：40）及ALP均很高并在缺乏其他解释时可诊断为PBC。 对于原因不明的胆汁淤积性肝病患者，如果AMA阴性，下一步可行MRCP检查，必要时行ERCP检查。如果诊断仍不明确，可行肝脏活组织检查。在进行组织学评估时，应特别注意胆管病变；对于AMA阴性及肝脏活组织检查未能确诊的患者，有条件者可考虑基因检测，如检测ABCB4等基因。 END 参考文献： [1]Arab JP, Cabrera D, Arrese M. Bile Acids in Cholestasis and its Treatment. Ann Hepatol. 2017;16(Suppl. 1: s3-105.):s53-s57. [2] Pieters A, Gijbels E, Cogliati B, Annaert P, Devisscher L, Vinken M. Biomarkers of cholestasis. Biomark Med. 2021;15(6):437-454. [3] Kuntz K, Kuntz HD. Hepatology: Principles and Practice.2nd ed. Berlin: Springer Medizin Verlag Heidelberg; 2006:227-42. [4] European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009; 51: 237-67. [5] Geller S, Petovic LM. Evaluation of cholestasis//L ,efkowitch JH. Biopsy Interpretation of the Liver. 2nd ed. Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkins; 2009:404-16. [6] Delemos AS, Friedman I S. Systemic causes of cholestasis.Clin Liver Dis 2013;17:301-17. |
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