【原】血清尿酸增加癌症发病率和死亡率的风险：系统评价和荟萃分析

之芃 2023-03-26 发布于广东

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SUA 是一种有效的抗氧化剂，因此可能起到抗癌保护作用。许多流行病学研究调查了这一假设，但提供了不一致和不确定的结果。我们旨在通过汇集所有可用的出版物来准确阐明 SUA 水平与癌症之间的关联。在对 PubMed、Embase 和 Web of Science 进行全面的文献筛选后，总共确定了 5 项独立研究（涉及 456,053 名受试者）和 12 项独立研究（涉及 632,472 名受试者）。汇总的 RR 显示，SUA 水平高的个体患癌症的总风险增加（RR = 1.03，95% CI 1.01–1.05，P = 0.007）。在男性而非女性中观察到高 SUA 水平与总癌症发病率之间存在正相关（对于男性：RR = 1.05，95% CI 1.02–1.08，P= 0.002；对于女性，RR = 1.01，95% CI 0.98–1.04，P = 0.512）。此外，高 SUA 水平与总癌症死亡率风险升高相关（RR = 1.17，95% CI 1.04-1.32，P = 0.010），尤其是女性（RR = 1.25，95% CI 1.07-1.45，P = 0.004） ). 该研究表明，高 SUA 水平会增加总癌症发病率和死亡率的风险。数据不支持 SUA 在癌症中具有保护作用的假设。

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一、简介

血清尿酸 (SUA) 是人体血液中最丰富的具有抗氧化特性的分子之一，可作为自由基清除剂和过渡金属离子的螯合剂 [ 1 , 2 ]。然而，增加的 SUA 是一种非常普遍的疾病，其健康后果存在争议。新出现的数据表明，UA 水平升高在心血管疾病、呼吸系统疾病、肾脏疾病和代谢综合征中起着致病作用 [ 2 – 4 ]。高尿酸血症是肾功能受损的结果，可增加慢性肾病和终末期肾病的风险 [ 5 ]。低水平的 SUA 对神经元有害，而高水平的 SUA 有助于炎症和神经保护 [6 ]。

有趣的是，有人假设 SUA 可能由于其抗氧化特性而对癌症产生保护作用 [ 7 ]。然而，目前发表的关于 SUA 水平与癌症相关发病率和死亡率之间关联的流行病学研究提供了相互矛盾和不确定的结果，这可能是由于不同的研究设计、对照来源、样本量和统计能力。郭等人的研究。表明，与高 SUA 水平相比，低 SUA 水平与癌症相关死亡率升高的风险相关，这表明 SUA 在癌症中具有保护作用 [ 8 ]。相反，Strasak AM 及其同事证明，高 SUA 水平与总癌症死亡率增加的风险独立相关 [ 9]]. 为了阐明 SUA 在癌症发病率和死亡率风险中的矛盾作用，我们对所有当前发表的研究进行了荟萃分析。

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2。材料和方法

2.1. 搜索策略

从 PubMed、Embase 和 Web of Science 的数据库中对符合条件的研究进行了全面的文献筛选，筛选时间从开始到 2014 年 8 月 12 日。我们使用了以下术语：尿酸、血清尿酸、痛风或高尿酸血症；癌症、肿瘤或癌；癌症风险、癌症发病率或癌症死亡率。还筛选了所有检索到的研究的参考文献以查找其他论文。文献检索没有语言限制。

2.2. 纳入和排除标准

如果研究符合以下纳入标准，则纳入我们的研究：（1）队列设计研究；(2) SUA与癌症关系的研究；(3) 具有 95% 置信区间 (95% CI) 的比值比 (OR)、相对风险 (RR) 或风险比 (HR) 数据的研究。与癌症发病率和死亡率风险无关的研究、病例报告、评论、动物研究以及数据重叠的研究均被排除在外。

2.3. 数据提取

数据由两名研究者独立提取。分歧以协商一致方式解决。相关数据如下：第一作者、发表年份、来源、研究设计、特定癌症部位、癌症类型、性别、年龄、样本量、基线时间、随访时长、调整后的因素以及RRs或HRs或ORs具有相应的癌症发病率和死亡率风险的 95% 置信区间。根据每项纳入研究中的最高 SUA 水平提取具有 95% CI 的可用 RR 或 HR 或 OR。

2.4. 统计分析

我们通过计算具有 95% CI 的合并 RR 来评估 SUA 水平与癌症之间关联的强度。Cochran 的Q统计检验和I 2检验用于估计研究间的异质性，P < 0.05 和I 2 > 50% 表明所有研究之间存在潜在异质性 [ 20、21 ]。当研究间异质性不显着时，应用 Mantel-Haenszel 方法的固定效应模型 [ 22 ]；否则，使用 DerSimonian 和 Laird 方法的随机效应模型 [ 23]. 还进行了按性别和特定癌症部位的分层分析。进行敏感性分析以评估单个研究的影响。Begg 的漏斗图和 Egger 的检验被用来估计发表偏倚风险 [ 24 , 25 ]。STATA 12.0 软件（StataCorp，College Station，TX，USA）用于所有分析。

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3. 结果

3.1. 文献检索和所有研究的特点

我们在 PubMed、Embase 和 Web of Science 数据库中对符合条件的研究进行了全面的文献检索。根据纳入标准，我们的研究最终纳入了5 项关于癌症发病率的独立研究，涉及 456,053 名受试者 [ 4 , 10 – 12 ] 和 12 项关于癌症死亡率的研究，涉及 632,472 名受试者 [ 3 , 8 , 9 , 13 – 19 ]。所有纳入的研究均采用前瞻性队列设计，发表于 1999 年至 2014 年间（表格1). 其他特征包括第一作者、发表年份、样本量、随访时间、基线时间、性别和癌症类型在表格1最后。Hiatt 和 Fireman 的研究分别评估了 SUA 在男性和女性癌症发病率中的作用，因此被视为两项独立研究 [ 12 ]。基于不同性别，另外两篇关于 SUA 与癌症死亡率之间关联的论文也分别分为两个单独的研究 [ 3 , 18]。

表格1

所有研究的特征。

第一作者	年	学习规划	起源	样本量	随访（年）	基线时间	性别	癌症
癌症发病率
霍斯福 [ 4 ]	2014	前瞻性队列研究	英国	205,484	5个	2000–2012	混合的	肺
斯特拉萨克 [ 10]	2009	前瞻性队列研究	奥地利	78,850	12.4	1985–2003	男士	全部
科洛内尔 [ 11 ]	1994	前瞻性队列研究	夏威夷	7,889	27	1965–1968	男士	全部
希亚特 [ 12 ]	1988	前瞻性队列研究	美国	75,283	9.8	1965–1972	男士	全部
希亚特 [ 12 ]	1988	前瞻性队列研究	美国	88,547	9.8	1965–1972	女性	全部
癌症死亡率
塔吉扎德 [ 13 ]	2014	前瞻性队列研究	荷兰语	4,350	38	1965–1969	男士	全部
尤拉舍克 [ 14 ]	2014	前瞻性队列研究	苏格兰	15,083	22.7	1984–1987	混合的	全部
郭 [ 8 ]	2013	前瞻性队列研究	台湾	354,110	9	2000–2007	混合的	全部
斯特拉萨克 [ 15]	2007年	前瞻性队列研究	奥地利	28,613人	15.2	1985–2005	女性	全部
斯特拉萨克 [ 15]	2007年	前瞻性队列研究	奥地利	83,683	13.6	1985–2005	男士	全部
吉 [ 16 ]	2004年	前瞻性队列研究	韩国人	22,698	9	1992–1996	男士	全部
科兰吉洛 [ 3 ]	2002年	前瞻性队列研究	美国	20,433	26.2	1967–1973	男士	大肠癌
科兰吉洛 [ 3 ]	2002年	前瞻性队列研究	美国	15,149人	26.2	1967–1973	女性	大肠癌
富田 [ 17 ]	2000	前瞻性队列研究	日本人	49,413	5.4	1975–1982	男士	全部
加普斯特 [ 18 ]	2000	前瞻性队列研究	美国	20,475	25	1963–1973	男士	胰腺癌
加普斯特 [ 18 ]	2000	前瞻性队列研究	美国	15,183	25	1963–1973	女性	胰腺癌
马扎 [ 19 ]	1999	前瞻性队列研究	意大利	3,282人	12	未报告	混合的	全部

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3.2. SUA 与癌症发病风险之间的关联

通过对 5 项独立研究的荟萃分析，我们发现高 SUA 水平与总癌症发病风险增加相关（RR = 1.03，95% CI 1.01–1.05，P = 0.007 ）（表 2,图 1(a)).

图1

(a) SUA 森林图和癌症发病风险；(b) SUA 的森林图和癌症死亡率的风险；(c) Begg 的癌症发病风险漏斗图（ Egger 检验的P值等于 0.295）；(d) Begg 的癌症死亡率风险漏斗图（ Egger 检验的P值等于 0.354）。

表 2

SUA 水平与癌症之间关联的汇总荟萃分析结果。

组/子组	数字	相对危险度（95% 置信区间）	汇总分析的P值	我 2(%)	异质性分析的P值
癌症发病率
全部	456,053	1.03 (1.01–1.05)	0.007	44.7	0.124
男士	162,022	1.05 (1.02–1.08)	0.002	53.8	0.115
女性	88,547	1.01 (0.98–1.04)	0.512	—	—
具体网站
任何	250,569	1.03 (1.01–1.05)	0.006	57.9	0.068
呼吸系统和胸腔内器官	456,053	1.05 (0.93–1.19)	0.448	67.5	0.015
消化器官	266,347	1.08 (0.94–1.25)	0.263	63.4	0.018
泌尿器官	86,739	1.17 (0.44–3.15)	0.752	82.3	0.018
淋巴和造血系统	86,739	1.71 (1.10–2.68)	0.018	30.0	0.232
男性生殖器官	162,022	1.06 (1.00–1.13)	0.058	56.1	0.103
癌症死亡率
全部	632,472	1.17 (1.04–1.32)	0.010	65.8	0.001
男士	201,052	1.13 (0.86–1.48)	0.384	77.5	<0.001
女性	58,945	1.25 (1.07–1.45)	0.004	30.0	0.240
具体网站
任何	561,232	1.17 (1.04–1.32)	0.011	70.7	0.001
呼吸系统和胸腔内器官	116,646	1.08 (0.61–1.91)	0.786	78.2	0.010
消化器官	187,886	1.27 (1.08–1.49)	0.003	40.1	0.124
泌尿器官	112,296	1.35 (0.88–2.07)	0.172	0.0	0.681
淋巴和造血系统	112,296	1.18 (0.82–1.70)	0.364	0.0	0.837
骨骼、结缔组织、软组织和皮肤	112,296	0.94 (0.47–1.87)	0.857	0.0	0.588
男性生殖器官	88,033	0.51 (0.07–3.85)	0.516	75.5	0.044

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当按性别进行分层分析时，合并的 RR 显示高 SUA 水平与男性而非女性的癌症发病风险显着相关（对于男性：RR = 1.05，95% CI 1.02–1.08，P = 0.002；对于女性， RR = 1.01, 95% CI 0.98–1.04, P = 0.512) (表 2,图 1(a)). 然而，只有一项关于女性 SUA 的癌症发病风险的相关研究。

当按特定癌症部位进行分层分析时，观察到高 SUA 水平与淋巴和造血系统癌症风险之间存在显着关系，但与其他特定癌症部位无关（表 2). 敏感性分析并未实质性改变上述汇总结果。

3.3. SUA 与癌症死亡率风险之间的关联

汇总的 RR 显示，SUA 水平高的个体患癌症总死亡率的风险较高（RR = 1.17，95% CI 1.04–1.32，P = 0.010）（表 2,图 1(b)). 这种显着关联在女性而非男性中得到证实（对于女性：RR = 1.25，95% CI 1.07–1.45，P = 0.004；对于男性：RR = 1.13，95% CI 0.86–1.48，P = 0.384）（表 2,图 1(b)). 在对女性进行的研究中，研究间的异质性并不显着。因此，固定效应模型被用来估计 SUA 在女性癌症死亡率中的作用（表 2). 敏感性分析进一步证实了综合结果。

在特定癌症部位的分层分析中，发现高 SUA 水平与消化道癌症死亡率升高的风险相关（RR = 1.27，95% CI 1.08–1.49，P = 0.003）（表 2). 与其他癌症的死亡率没有显着关联（表 2). 敏感性分析没有修改汇总结果。

3.4. 发表偏倚

正如 Begg 漏斗图和 Egger 检验所表明的那样，我们的研究没有发现潜在的发表偏倚风险（图1(c)和1(d)). 与癌症发病率相关的研究和与癌症死亡率相关的研究都证实了类似的发现。

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4。讨论

目前的荟萃分析显示高 SUA 水平与癌症发病率和死亡率风险增加相关的证据。SUA 与癌症相关发病率和死亡率之间的关联因性别而异。在男性而非女性中观察到高 SUA 水平与总癌症发病率之间存在正相关关系。此外，高 SUA 水平与女性的总癌症死亡率风险升高有关，但与男性无关。

据我们所知，UA 是由膳食或内源性嘌呤的代谢转化产生的。UA 的主要排泄部位是肾脏和肠道。UA 能够通过防止过氧亚硝酸盐诱导的蛋白质亚硝基化、脂质和蛋白质过氧化以及四氢生物蝶呤的失活来清除自由基和螯合过渡金属离子 [2 ]。尽管如此，研究还表明 UA 具有促氧化作用 [ 2]. 升高的 SUA 水平可以增强炎症反应并导致高尿酸血症、痛风、心血管和肾脏并发症。这是特别有趣的，因为 UA 具有抗氧化剂和促氧化剂的双重作用。在过去的几十年里，关于恶性疾病，SUA 备受关注。某些癌症中的高细胞更新和肿瘤溶解综合征是导致人血清中 UA 水平升高的原因，暗示 SUA 与癌症之间存在潜在联系[ 8、26、27 ]。已经证明，UA 可以提供抗氧化剂防御，以对抗氧化剂和自由基引起的衰老和癌症 [ 7]]. 然而，在其他研究中，UA 也被报告为癌症发病率和死亡率的独立危险因素 [ 9、28 ]。因此，SUA 与癌症的确切关系仍不清楚，需要进一步阐明。

吸烟是公认的肺癌危险因素。Horsfall 及其同事发现，当前 SUA 水平较低的吸烟者更容易患肺癌，这表明 SUA 具有保护作用，并且 SUA 与吸烟在肺癌发生过程中存在相互作用 [4 ]。相反，Strasak 等人的研究。已经表明，升高的 SUA 水平与几种特定部位恶性肿瘤的高风险相关，例如消化器官、结缔组织、软组织和皮肤、肺癌、泌尿器官、骨骼和造血系统癌症 [10 ]。然而，Kolonel 等人证明，增加的 SUA 水平与总癌症或肺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、膀胱癌或造血系统癌的风险之间没有显着关联。[11 ]。相互矛盾的发现可能归因于不同的方法、种族、环境暴露、控制来源和统计能力。具有大样本量的荟萃分析通过汇集所有当前可用的出版物在识别次要关联方面更强大。本荟萃分析共纳入了 5 项关于癌症发病率的独立研究和 12 项关于癌症死亡率的独立研究。汇总结果表明，升高的 SUA 水平与总癌症以及淋巴和造血系统癌症的风险呈正相关，暗示 SUA 在致癌作用中的风险作用。此外，在估计 SUA 水平与癌症风险之间的关系时观察到性别偏见，这需要在更多相关的大样本队列研究中加以阐明。

SUA 水平对癌症死亡率的影响似乎不一致。Taghizadeh 等人。据报道，较高水平的 SUA 与较低的癌症死亡率风险相关，这支持 SUA 在癌症死亡率风险中的保护作用 [ 13 ]。尽管如此，在其他几项队列研究中， SUA 水平升高被证明是癌症相关死亡率的独立危险因素[ 9、14、19 ]]. 为了阐明有争议的发现，我们通过对所有当前可用数据的荟萃分析来估计 SUA 与癌症死亡率风险之间的关联。在较高的 SUA 水平与总癌症和消化系统癌症的死亡率增加之间观察到具有统计学意义的关联。此外，女性的正相关性比男性更显着。不同数量的 SUA、癌症中 UA 水平的饱和度以及 SUA 的代谢可能是导致女性和男性患癌症风险差异的原因。有趣的是，这种显着关联与消化系统癌症有关，但与其他特定癌症部位无关，这表明较高 SUA 水平与癌症死亡率之间的关系存在位点偏差。3 , 18 ]。此外，不同特定癌症部位的不一致发现可能归因于癌症死亡率的不同年数、不同的研究设计、样本量、环境暴露和遗传背景。需要更多高质量的研究来准确估计 SUA 在癌症相关死亡率中的作用，特别是在恶性肿瘤的特定部位和性别方面。

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5. 限制

由于我们研究中的一些局限性，应谨慎解释汇总结果。首先，在评估 SUA 对癌症发病率和死亡率风险的影响时发现了显着的性别偏见；然而，每个按性别进行分层分析的样本量似乎有点有限。建议进行更多具有足够统计能力的相关研究以进一步阐明。其次，在癌症的发展过程中，SUA 与吸烟之间存在显着的相互作用 [ 4]]. 由于迄今为止发表的可用研究不足，我们未能按吸烟状况进行分层分析。可以在未来的更多研究中进一步研究。最后但同样重要的是，尽管在我们的研究中没有观察到明显的发表偏倚，但可能会引入潜在偏倚，因为并非所有纳入的研究都基于相同的调整因素，例如年龄、性别、环境暴露和种族。因此，应认真解读该荟萃分析中的发现。

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