关键词
A2aR抑制剂、实体瘤、研究进展
ATP-腺苷通路是肿瘤免疫微环境中调节先天性和适应性免疫的关键通路。应激或死亡细胞释放的胞外ATP (eATP) 可提供激活炎症信号，而eATP水解为胞外腺苷则会抑制免疫反应。
ATP水解成胞外腺苷的过程主要通过CD39和CD73两种外切酶的级联反应发生，其中CD39负责从ATP/ADP到AMP的转变，CD73负责AMP到腺苷的转变，AMP转化为腺苷在细胞外不可逆。
腺苷是调节外周免疫反应并维持机体稳态的重要分子。腺苷通过与免疫细胞上表达的G蛋白偶联腺苷受体（A1R、A2aR、A2bR、A3R）结合，介导和抑制多种免疫细胞（如T细胞、NK细胞、DC细胞等）的免疫响应能力。其中A2aR是一种对腺苷具有高亲和力的典型G蛋白偶联受体，在T淋巴细胞、NK细胞、单核细胞和树突状细胞等免疫细胞上表达。腺苷与A2aR受体结合激活典型的G蛋白并触发cAMP/PKA/CREB通路。
腺苷-A2aR通路在保护正常器官和组织免受免疫细胞自身免疫反应的影响方面发挥着重要作用。然而，许多实体瘤通过促进腺苷积累来劫持腺苷-A2aR通路。A2aR通路的激活抑制免疫细胞的免疫反应，进而促进肿瘤细胞在肿瘤微环境中的免疫逃逸。目前，无论是动物实验还是临床试验都表明，阻断腺苷通路可以抑制多种实体瘤的进展。
A2aR靶点
近年来，A2aR的肿瘤免疫学调节功能受到广泛关注，被认为是极具潜力的肿瘤免疫治疗新兴靶标。目前，全球药企已开发多款A2aR抑制剂，详见下表。整体来看，在研A2aR抑制剂主要是小分子化药，大多处于早期临床，适应症主要是实体瘤，其中AB928和YZJ-5053属于双腺苷A2aR/A2bR抑制剂。我国药企，如迪哲医药、基石药业、恒瑞医药也积极布局A2aR抑制剂领域。
全球部分在研A2aR抑制剂
资料来源：公开资料
AB928
AB928是Arcus Biosciences研发的双重A2aR/A2bR抑制剂，目前正在进行多项临床试验，联用PD-1单抗/TIGIT单抗/CD73抑制剂/化疗等，用于治疗前列腺癌、结直肠癌、非小细胞肺、胰腺癌等多种适应症。
AZD4635
AZD4635是阿斯利康开发的一种高选择性A2aR抑制剂，主要通过与腺苷竞争性的结合A2aR使免疫细胞保持免疫活性，从而实现对肿瘤细胞的杀伤。一项来自于Clin Cancer Res的研究表明，AZD4635单药治疗或与度伐利尤单抗联用治疗实体瘤的耐受性良好。
DZD2269
DZD2269是迪哲医药基于独有的肿瘤免疫与放疗增效平台自主研发的，旨在抑制高浓度腺苷对免疫细胞抑制而设计的全球创新型高选择性A2aR抑制剂。临床前研究表明，DZD2269能够有效解除高浓度腺苷对多种免疫细胞的抑制作用，单药在多种肿瘤动物模型中均显示出一定的抗肿瘤活性。当与放疗、化疗或其他免疫抑制剂联合使用时，抗肿瘤效果显著增强，这提示DZD2269具有广泛的联合用药前景。在健康受试者中开展的I期临床试验提示，DZD2269能够以剂量依赖的方式有效阻断腺苷-A2aR通路的激活，并具备良好的安全性及耐受性，160mg剂量下未观测到任何药物相关的副作用。
ILB-2109
ILB-2109是一种新型A2aR选择性抑制剂，临床前研究结果显示，ILB-2109具有高效且安全可控的抗肿瘤作用。2022年4月，ILB-2109治疗晚期实体瘤的Ia期临床试验完成首例患者给药。
YZJ-5053
YZJ-5053是一款双腺苷（A2aR/A2bR）靶点抑制剂，已在临床前研究中显示出与PD-1/PD-L1抑制剂类药物联用具有协同增效作用，在多个小鼠肿瘤模型中观察到免疫联合治疗作用下的肿瘤消退现象。2022年，该药在美国获批临床，今年3月在国内获批临床，用于经标准治疗后或在治疗中发生肿瘤进展，或目前无标准治疗可用、已不适合接受根治性治疗的晚期/转移性实体瘤。
AT-004
AT-004是安普生物研发的一款A2aR靶向抗体。2022年AACR上公布的临床前数据显示：与A2aR小分子抑制剂如ZM241385和阿斯利康的临床阶段药物AZD4635相比, AT-004在抑制cAMP释放方面的活性超过100倍以上，并能反转腺苷信号诱导的T细胞活化和细胞因子释放的抑制。
A2aR治疗PD
除针对实体瘤，A2aR抑制剂还有望用于治疗帕金森病（PD）。这主要由于A2aR能够与间接回路上的多巴胺D2受体产生功能性的相互拮抗作用，A2aR抑制剂阻断腺苷受体可以降低间接回路对运动功能的抑制，这时不需要太多的多巴胺就能够增强运动功能，从而对帕金森病起到治疗作用，同时还可以减轻多巴胺的副作用。2021年1月，春禾医药研发的A2aR抑制剂VG081821AC片在国内获批临床，用于治疗PD。值得一提的是，早在2019年8月，FDA就批准了日本协和发酵麒麟株式会社研发的A2aR抑制剂Istradefylline，作为左旋多巴/卡比多巴的辅助疗法，用于治疗成人PD。
总结
缺氧诱导的肿瘤微环境中的腺苷积累在多种肿瘤中很常见。而腺苷A2aR信号通路的激活导致免疫抑制和肿瘤上皮间质转化和抗细胞凋亡，从而促进肿瘤发展过程。但由于肿瘤微环境中的腺苷浓度通常达到微摩尔水平，比正常生理环境中的浓度高出10-100倍，同时也远超PD病理状态下的腺苷浓度，这大大限制A2aR抑制剂在肿瘤微环境中的拮抗效力。因此，开发能够在高浓度腺苷环境中保持高活性的新型A2aR抑制剂对开发肿瘤免疫治疗具有重要意义。
目前，A2AR抑制剂已在多项肿瘤临床试验中显示出可喜的效果。而且，除了单药用于治疗肿瘤，A2AR抑制剂还有望与CAR-T疗法或其他药物联合使用提高抗肿瘤效果。
原创作者：忆
