单克隆免疫球蛋白相关周围神经病研究进展

单克隆免疫球蛋白(monoclonal immunoglobulin)，也称M蛋白，是由浆细胞或单克隆B细胞大量增生分泌的一种M蛋白或其片段。单克隆免疫球蛋白由重链和轻链通过铰链连接而成。根据重链不同可将单克隆免疫球蛋白分为IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，轻链则包括λ链和κ链。血液中出现大量单克隆免疫球蛋白称为单克隆免疫球蛋白血症(monoclonal gammopathy)，包括意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(monoclonal gammopathy of undetermined s i g n i f i c a n c e,M G U S)、多发性骨髓瘤(multiple m y e l o m a)、华氏巨球蛋白血症(Wa l d e n s t r o m macroglobulinemia)、POEMS (polyneuropathy,organomegaly,endocrinopathy,M protein,skin changes)综合征、轻链淀粉样变性(immunoglobulin light chain amyloidosis)等一系列疾病。

周围神经病(peripheral neuropathy,PN)是单克隆免疫球蛋白血症的一种常见并发症，从良性的MGUS到恶性的多发性骨髓瘤，都可以出现周围神经病症状，即单克隆免疫球蛋白相关周围神经病。根据单克隆免疫球蛋白类型的不同，临床上将单克隆免疫球蛋白相关PN分为IgM型和非IgM型(IgG/IgA型和轻链型)，占比分别为IgM 60%、IgG 30%、IgA10%^[1]。不同类型的单克隆免疫球蛋白相关PN的临床表现也各不相同。文中将对不同类型单克隆免疫球蛋白相关PN的发病机制、临床表现、诊断以及治疗等方面的研究进展进行综述。

1 不同类型单克隆免疫球蛋白相关PN发病机制

单克隆免疫球蛋白相关PN的发病机制比较复杂，目前认为有几种可能发病机制：(1)针对周围神经特定抗原产生的特异性抗体引发的免疫反应。如接近半数的IgM MGUS PN患者发现抗髓鞘相关糖蛋白(myelin associated glycoprotein,MAG)抗体阳性^[2]，而MAG抗体可与周围神经有髓纤维表面的MAG结合，激活补体，导致髓鞘板层间隙变大继而发生髓鞘损伤，出现获得性远端脱髓鞘性(distal acquired demyelinating symmetric,DADS) PN症状^[3,4]。(2)单克隆免疫球蛋白或淀粉样物质沉积，如IgG和IgA MGUS中，单克隆免疫球蛋白可在神经内膜沉积，导致神经元膜细胞破坏及直接压迫神经内膜血管导致缺血性损害；亦可在血管壁沉积，导致血管腔狭窄或梗阻继而导致神经缺血^[5]。而在轻链淀粉相关PN中，淀粉样物质沉积于血管，导致继发缺血性神经损害^[6]，或淀粉样物质直接压迫神经导致神经病变，如腕管综合征^[6]。(3)肿瘤细胞或组织直接浸润神经或血管，如多发性骨髓瘤，恶性浆细胞增殖直接浸润周围神经导致多灶性神经病变，肿瘤组织亦可压迫周围神经及血管造成神经病变^[7]。

2 临床表现

2.1 IgM型单克隆免疫球蛋白相关PN

IgM型单克隆免疫球蛋白血症主要包括IgM型MGUS和华氏巨球蛋白血症。

2.1.1 IgM型MGUS相关PN

国际骨髓瘤工作组制订MGUS诊断标准(2014版)包括：(1)血清单克隆免疫球蛋白浓度<30 g·L-1;(2)骨髓浆细胞<10%;(3)无多发性骨髓瘤样的终末器官损害，如高钙血症、肾功能不全、贫血及骨质破坏。MGUS是最常见的单克隆免疫球蛋白血症，占<50岁人群的3%～4%，也是多发性骨髓瘤的恶变前兆^[8]。

IgM型MGUS是一种相对良性的单克隆免疫球蛋白血症，有进展为华氏巨球蛋白血症的风险，也有向恶性发展的趋势，每年的恶变率约为1%^[9]。IgM型MGUS相关PN起病晚，发病年龄在60～90岁。临床表现为远端、对称性周围神经病变，感觉损害重于运动，可伴有感觉性共济失调，脑神经受累少见。部分属于DADS范畴。

在IgM型MGUS中，40%～50%的患者血清中含有一种特异性IgM抗体：抗MAG抗体^[10]。典型的抗MAG抗体相关PN临床表现为缓慢进展的对称性远端感觉减退，伴或不伴肌无力，感觉性共济失调和双手震颤多见。但也有不典型患者可以出现不对称或多灶性PN表现，甚至伴有疼痛、近端无力、小脑性共济失调，等。抗MAG抗体相关PN与抗MAG抗体阴性的IgM型MGUS在临床表现上无明显差异，但后者属于慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy,CIDP)变异型，两者在治疗选择上有所不同。

IgM型MGUS中常见的电生理特征是感觉和运动神经脱髓鞘样改变，包括运动传导速度减慢，远端潜伏期显著延长和F波潜伏期延长，伴或不伴传导阻滞或波形离散。感觉神经传导速度降低，感觉神经动作电位(sensory nerve action potential,SNAP)波幅通常会降低或消失[11,12]。感觉神经损害重于运动神经。

2.1.2 华氏巨球蛋白血症相关P N

华氏巨球蛋白血症的诊断包括血清中出现Ig M型单克隆免疫球蛋白，并且骨髓中浆细胞样分化的小淋巴细胞浸润>10%，其典型的免疫分型为CD5-,CD10-,CD19+,CD20+和CD23-，且约90%的华氏巨球蛋白血症患者有MYD88基因L265P突变[13]。诊断华氏巨球蛋白血症前需排除其他淋巴细胞增殖性疾病：如慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤，等。华氏巨球蛋白血症的临床症状包括乏力、消瘦、盗汗、发热、贫血、脾肿大、出血倾向和周围神经病，等[14]。约20%的华氏巨球蛋白血症患者以神经症状起病，表现为远端、对称性感觉运动PN，进展较为缓慢。

2.2 非IgM型单克隆免疫球蛋白相关PN

非IgM型单克隆免疫球蛋白相关PN主要包括IgA型、IgG型和轻链型，对应的疾病包括IgA/IgG型MGUS、多发性骨髓瘤、POEMS、轻链淀粉样变性，等。与IgM型单克隆免疫球蛋白相关PN比较，非IgM型单克隆免疫球蛋白血症患者可以发现PN的全谱表型，从长度依赖性感觉运动轴索型PN至经典的慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病均可见。

2.2.1 IgA/IgG型MGUS相关PN

IgA/IgG型MGUS相关PN临床症状，可类似长度依赖性感觉运动轴索型PN，可以表现为远端麻木、疼痛、无力、伴或不伴肌肉萎缩；亦可类似经典CIDP，表现为近端和(或)远端对称性的感觉运动障碍，包括对称性上下肢麻木、无力，等，进展较Ig M型MGUS相关PN更快[15]。

对65例MGUS相关PN患者的研究发现，IgG型MGUS(24例)和IgA型MGUS(10例)之间临床差异无显著性[16]。CIDP患者中，有或无单克隆免疫球蛋白的患者对治疗的反应相似。有观点认为，除非伴有POEMS综合征或轻链淀粉样变性，否则IgG或IgA型单克隆免疫球蛋白血症的存在可能是巧合，与PN的因果关系可能性较小。

2.2.2 多发性骨髓瘤相关PN

多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞疾病，主要特点为单克隆浆细胞在骨髓中恶性增生并广泛浸润(骨髓中浆细胞比例>10%)，常伴有血或尿中大量单克隆免疫球蛋白(血清单克隆免疫球蛋白>30 g·L-1，尿本周蛋白阳性)。其中单克隆免疫球蛋白为IgG或IgA、κ轻链，20%的多发性骨髓瘤只存在轻链型。大多数多发性骨髓瘤为原发性，少部分由MGUS演变而来。多发性骨髓瘤多见于中老年人，常见的临床表现包括：疲乏、无力、骨痛、体重下降、反复感染、贫血、肾功能损害及高钙血症。

多发性骨髓瘤如未经治疗，其PN的发生率为11%～13%[17]，还有部分患者在化疗过程中出现周围神经不良反应[18]。多发性骨髓瘤相关的PN表现多样，如慢性进展性对称性感觉运动神经病、原发性感觉神经病、运动症状为主的神经病(少见)[19]，还有因浆细胞浸润而产生的多数单神经病变、痛性小纤维神经病变及腕管综合征等亦有报道[7]。电生理检查显示轴索改变，偶有节段性脱髓鞘改变。由于轻链淀粉样变性可与30%～40%的多发性骨髓瘤并存，神经组织活检常用于发现有无淀粉样物质沉积。

2.2.3 POEMS综合征

POEMS综合征是一种克隆性浆细胞疾病，由其首字母缩写词描述，即多发性PN、脏器肿大(肝肿大或脾肿大)、内分泌病变、单克隆免疫球蛋白和皮肤改变[20]。除以上特征性症状外，还可有骨硬化性损害、视乳头水肿、腹水，等。POEMS综合征的骨病变是硬化性(骨硬化性骨髓瘤)，而多发性骨髓瘤则是溶骨性的。其单克隆免疫球蛋白一般为IgGλ型。血清血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)升高是POEMS综合征的重要诊断和疗效评价生物标记物[21]。

多发性PN可见于所有POEMS患者，且多为首发症状，以运动为主，伴感觉症状。表现为慢性、对称性、进行性感觉和运动神经功能障碍。从足端开始，逐渐出现四肢远端无力，下肢重于上肢，远端重于近端。伴针刺样或手套、袜套样感觉异常，疼痛往往在初期出现[22]。由于表现类似进行性的慢性脱髓鞘性感觉运动性多发性神经病或多发性神经根病，因此经常被误诊为CIDP。

周围神经活检通常表现为轴索变性和大径有髓纤神经维髓鞘脱失。电生理也表现为脱髓鞘与轴索损害并存[23]。与CIDP或DADS比较，肌电图通常表现为近端节段性脱髓鞘病变，以及脱髓鞘病变伴轴索损害。

2.2.4 轻链淀粉样变性PN

轻链淀粉样变性是单克隆免疫球蛋白轻链沉积在组织、器官内(心、肾、肝、胃肠道、周围神经，等)，造成相应器官功能异常的系统性疾病。2/3患者的淀粉样变性为λ轻链。中位起病年龄为65岁，<50岁患者约为<10%,<40岁患者约为5%，男性稍多见。其临床表现变化多样，取决于受累器官组织。最常见的临床表现为易疲劳、呼吸困难，肾功能损害常见(2/3)；其次为心脏受累，半数以上患者存在限制性心肌病。15%～20%的患者伴有PN表现。

与IgM型单克隆免疫球蛋白相关PN脱髓鞘损害不同，淀粉样变性PN以轴索损害为主，临床表现为长度依赖性感觉运动障碍，易出现小纤维受累症状，如自主神经功能障碍。淀粉样变性PN患者早期可以单纯表现为腕管综合征。与临床表现相对稳定的MGUS相关周围神经病比较，淀粉样变性PN患者临床病程进展更快。亦有部分淀粉样变性PN患者早期易误诊为CIDP[24]，所以临床表现类似CIDP而免疫治疗效果差的病例，诊疗中亦需高度警惕轻链淀粉样变性PN可能。

3 诊断

单克隆免疫球蛋白检测是PN诊断与鉴别诊断的重要方法，阳性患者建议依据以下步骤进行诊断。

3.1确定单克隆免疫球蛋白病与P N的因果关系

>50岁正常人群中，出现单克隆免疫球蛋白的比例达3%～4%[25],70岁以上更可高达7%。因此，在PN患者中发现单克隆免疫球蛋白阳性并不意味着两者必然存在因果关系。这种关联有可能是偶然的，仅反映了这两种疾病在人群中相对较高的患病率。对于老年患者而言，同时出现单克隆免疫球蛋白阳性和PN时，需要先排除其他常见的可能引起PN的原因(如糖尿病、乙醇、药物，等)。

3.2 确定单克隆免疫球蛋白性质和系统性受累程度

明确单克隆免疫球蛋白重链类型(Ig M或非IgM)，轻链类型(κ或λ)。完成骨髓穿刺检查，判断浆细胞比例，帮助临床诊断分型，如MGUS，多发性骨髓瘤或华氏巨球蛋白血症。完善影像学检查，排除溶骨性病变、淋巴结病变或脏器肿大[26]，鉴别POEMS、淋巴瘤，等。无论PN严重程度如何，被诊断华氏巨球蛋白血症或多发性骨髓瘤的患者都需要对潜在可能存在的恶性肿瘤进行进一步检查和全身治疗。对于合并肿瘤的患者，针对恶性肿瘤进行治疗后PN也会有所改善。

3.3 评估并记录PN的严重程度

除原发病治疗之外，PN的严重程度和病程进展速度是判断干预治疗的主要因素。需要结合病史，体格检查以及电生理或神经病理检查结果，提供线索协助诊断。诊断流程如下(图1)。

4 治疗

单克隆免疫球蛋白病相关PN治疗相对复杂。治疗前，应该先明确单克隆免疫球蛋白与PN之间的相关性，排除巧合的可能。其次，根据单克隆免疫球蛋白类型及相关实验室检查结果，做出相应临床诊断。最后，才是选择相对应的治疗方案。

目前，对于单克隆免疫球蛋白相关PN的治疗原则^{[27,28,29,30]}:(1)对抗MAG抗体阴性的MGUS相关PN(包括IgM型和IgG/IgA型)，可选用激素、静脉注射丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)或血浆置换(plasma exchange,PE)。(2)对于抗MAG抗体阳性相关PN，激素或IVIG治疗效果不佳，建议选用利妥昔单抗。(3)对于伴有PN的华氏巨球蛋白血症，优先使用利妥昔单抗；其余方案包括：血浆置换、依鲁替尼，等。(4)多发性骨髓瘤常用的化疗药物包括：硼替佐米、沙利度胺、来那度胺和泊马度胺。而其中沙利度胺和硼替佐米会产生长度依赖的轴索性感觉为主的多发性PN。因此，对出现周围神经损害的多发性骨髓瘤患者，对治疗药物及剂量的选择都应更谨慎。(5)对于POEMS和轻链淀粉样变性，如符合移植适应证，外周血自体造血干细胞移植是一线治疗；不能移植者，可选择化疗(马法兰、硼替佐米、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺)。PN的缓解或进展可通过神经传导速度检查证实。

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文献出处：熊铁根,俞璐,郑永胜,林洁.单克隆免疫球蛋白相关周围神经病研究进展[J].中国临床神经科学,2022,30(02):226-230.