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肝功能作为临床常规检测项目，可直接或间接反映肝脏的生理生化功能，对于诊断和评估肝胆系统疾病具有重要参考价值。在“北上广深”疑难肝病讨论会上，深圳市第三人民医院陈军教授团队分享了一例肝功能异常查因案例报告，肝胆相照平台将精华整理成文，以飨读者。 病例资料 患者男，52岁，海关工作人员。以“乏力、咳嗽、畏寒半年、肝功能异常4月余”为主诉于2022-1-6入院。 现病史：2021年6月，患者劳累后出现咳嗽伴胸闷，咳白色稀痰，乏力、食欲减退；自觉午后及夜间畏寒、发热感（体温未监测），可自行恢复，每2-3天发作1次；自行服用止咳化痰药物无好转。 2021年8月于深圳市罗湖区某医院就诊，检查结果如图1所示。考虑诊断为支气管炎；咳嗽变异型哮喘？肺结核？治疗上，予患者阿奇霉素、左氧氟沙星抗感染治疗，特布他林+布地奈德+异丙托溴铵雾化；孟鲁司特平喘治疗；并辅以疏风散邪、化痰平喘的中药治疗。此后患者的诊治经过及检查结果如图2所示。近半年，患者精神疲惫，睡眠差，大小便正常。体重下降约8kg。
图1. 深圳市罗湖区某医院（2021年8月）检查结果
图2. 2021.9-2022.1患者诊治经过 既往史：幼时因食用“生蚕豆”出现黄疸；1987年曾在部队患“急性黄疸型肝炎”；2016年出现痛风，曾间断服用“非布司他”；曾对“有磺胺类”药物过敏。 家族史：患者一表妹患有“白血病”。 查体：T 36.9℃，P 108次/分，R 19次/分，BP 114/72mmHg，SaO2100%。神志清楚，慢性病容，精神欠佳。颈静脉充盈；双肺呼吸音粗，双下肺呼吸低。肝脏肋下约2cm，脾未触及。 初步诊断： 结核感染？可疑表现：乏力、消瘦、午后发热；CRP、ESR、IL-6、PCT升高；结核免疫检测阳性、PPD 15*15mm；CT见双下肺炎性病灶，双侧胸腔积液。 自身免疫性疾病？可疑表现：乏力、消瘦、发热；CRP、ESR、IL-6、PCT升高、ANA阳性，多浆膜腔积液（胸腔、腹腔、心包等）。 恶性肿瘤？可疑表现：乏力、消瘦、发热；CRP、ESR、IL-6、PCT升高；一表妹患有“白血病”，多处淋巴结肿大。 入院检查（图3）：
胸部增强CT（图4）： 1.考虑纵隔炎改变；心包增厚、主动脉及双肺动脉主干略窄； 2.双侧胸腔积液，伴双肺膨胀不全； 3.左肺上叶少量纤维灶、双肺下叶少量炎性病变； 4.纵隔、双肺门、双腋下及右心膈角区淋巴结肿大； 5.主动脉硬化。
图4. 患者胸部增强CT 心脏超声：心功能正常。 肝胆脾胰门静脉超声：肝脏测值稍大。 颈部、腋下、锁骨上窝淋巴结：双侧颈部II、IV区可见多个低回声结节，大小不等，右侧较大约13*16mm（IV区），左侧较大约16*5mm（IV区），椭圆形，低回声，分布均质，边界清楚。双侧腋下多个低回声结节，大小不等，右侧较大约27*7mm，左侧较大约29*6mm，椭圆形，低回声，分布均质，边界清楚。 四肢血管超声：未见血栓征象。 上腹部核磁增强+MRCP：1、肝脏平扫增强扫描考虑肝损害征象；2、少量腹腔积液。 腹部CTA+CTV：未见明显异常。 患者住院次日开始出现低热，完善检验： 1）细菌、真菌、厌氧菌培养：阴性 2）布氏杆菌凝集试验：阴性 3）肥达氏反应、外斐氏反应：阴性 4）血清免疫固定电泳：阴性 5）复查结缔组织相关疾病抗体谱（定量）：阴性 6）PET-CT：图5
初步治疗：予患者莫西沙星经验性抗感染治疗后，患者发热无改善（图6）。
图6. 应用莫西沙星后体温变化 MDT讨论： 结核科：考虑结核感染，建议尝试标准四联抗结核治疗； 风湿免疫科：考虑自身免疫性疾病，建议立即激素治疗； 呼吸科：纵隔炎明显，需进一步排除肿瘤、感染等因素，再次完善支气管镜检查，并做淋巴结病理检查； 心内科：心包积液考虑继发因素，治疗原发病，无特殊处理； 血液肿瘤科：暂无肿瘤证据； 影像科：无肺结核影像特征； 病理科：完善肺组织、淋巴结、肝脏等病理检查。 肝穿病理报告：肝血管病变，考虑肝窦阻塞综合征等，请结合影像学检查予以进一步确定。免疫组化染色肝窦IgG4+，考虑IgG4免疫复合物肝窦壁沉积，不除外与肝血管病变损伤相关。免疫组化：CK19(+)，HepPar-1(+)，IgG4(肝窦+)，CD68(+)，CD34(血管+)，NUM-1(少数+)，IgG(+)，C3(+)，C4(+)，C1q(+)（图7）。
图7. 患者肝穿病理 支气管镜：1、左下叶外后基底段亚段支气管管腔塌陷；2、气管、双侧支气管粘膜炎性改变；3、左下叶外后基底段支气管综合介入诊疗（超声探查术+灌洗术+透壁肺活检术）；4、7组淋巴结针吸活检术。 淋巴结/肺组织活检病理报告：肺组织及小支气管粘膜组织，少量炎细胞浸润，肺泡腔内少量膜样物沉积。符合炎症，结合免疫组化不除外免疫复合物诱导性。免疫组化：IgG4(+)，IgG(+)，CD3(少数+)，MUM-1(个别+)，CD68(少量+)，六胺银(-)，抗酸染色(-)。 纵隔淋巴结：淋巴组织反应性增生，易见浆细胞。免疫组化：IgG4(+)，IgG(+)，CD3(+)，MUM-1(较多+)，CD68(+)，六胺银(-)，抗酸染色(-)。 结合患者免疫组化结果IgG4(+)，进一步检测，血清IgG4＞4.69g/L。 2011年日本制定IgG4-RD综合诊断标准： （1）临床检查显示1个或多个脏器特征的弥漫性/局限性肿大或肿块形成； （2）血清IgG4升高（＞1350mg/L）； （3）组织病理学检查显示：①大量淋巴细胞和浆细胞浸润，伴纤维化；②组织中浸润的IgG4+浆细胞/IgG+浆细胞比值＞40%，且每高倍镜视野下IgG4+浆细胞＞10个。 符合以上3条标准，可确诊； 符合上述标准（1）+（3）为可能诊断； 符合上述标准（1）+（2）为可疑诊断。 考虑诊断：1、自身免疫性疾病：IgG4-RD （可疑诊断）；2、结核潜伏感染？ 进一步治疗：综合患者肝功能情况，暂不予抗结核治疗，具体治疗方案如图8所示。予患者甲泼尼龙静点后患者的体温变化如图9所示，IgG4变化、肝功能变化及结核特异性抗原变化如图10、11、12所示，
图8. 患者治疗方案
图9. 患者体温变化
图10. 患者IgG4变化
图11. 患者肝功能变化
图12. 结核特异性抗原变化 病例讨论 本例患者以频繁咳嗽为首发症状就诊，检查发现肝功能异常，诊断始终游走在结核和自身免疫性疾病之间，也有意见认为患者应该尽快四联抗结核治疗。 从影像学角度看，患者在外院诊断过胰腺肿大，腹膜后炎症。本院影像学检查发现患者有胸腔积液、阴囊积液等多浆膜腔积液，还有肺炎、胸膜炎、胰腺炎等多器官炎症，说明患者疾病累及全身多器官。 此外，患者存在弥漫性纵隔增厚，纤维组织增生，心膈角淋巴结增大。结核最常见的影像学表现主要集中在上肺，而本例患者的肺部影像学改变主要在下肺。结核也可以有胸腔积液、胸膜炎表现，但是侵及纵隔等纤维组织造成血管壁狭窄的情况较为少见。因此，单纯用结核难以解释这些影像学表现，考虑免疫相关疾病可能性大。 从检查结果看，患者IL-6、血沉等炎症指标升高，PET-CT检查结果，肿瘤性疾病可能性小，疾病诊断指向炎症性疾病。 那么，患者的炎症性疾病是感染性还是非感染性？ 感染性疾病的考虑诊断主要是结核，由于患者咳嗽、血沉升高且T-SPOT阳性。但患者同时存在GGT、铁蛋白升高、ANA阳性，这用结核很难解释。 非肿瘤非感染性的炎症则主要指向免疫相关疾病。IgG4相关疾病也有很大部分患者伴有T-SPOT阳性，导致与结核鉴别较为困难。经过多方讨论、密切监测及全面检查，考虑患者肝功能异常，结核依据不足，暂不予抗结核治疗，使用激素期间密切监测患者症状、指标。 经过试验性激素治疗后，患者咳嗽症状缓解，结核特异性抗原也有明显下降，所以并不支持结核诊断。此后请结核科会诊，不主张四联抗结核治疗，但也可以预防性用药。 专家简介 陈军 教授 深圳市第三人民医院肝病医学中心学科带头人、肝病四科主任，南方科技大学教授、博士生导师。深圳市地方级领军人才、深圳市1类临床实用型人才，2020年度“中国医师奖”获得者，广东省科技进步特等奖获得者。以第一或通讯作者发表SCI论文30余篇，包括Journal of Hepatology,Clinical Gastroenterology and Hepatology，Diabetes Care等高影响因子刊物，总影响因子>100,被引用3000余次。现任深圳市医学会肝病学会主任委员、广东省肝病学会肝衰竭及人工肝专委会主任委员、广东省医学教育学会肝病学会主任委员、中国研究型医院学会肝病学会常委兼肝纤维化学组副组长、中华医学会肝脏病学会药物性肝损伤学组秘书。 |
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