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朱将 王沈阳 尿路上皮肉瘤样癌(sarcomatoid carcinoma of the urothelium, SCU)是发生于尿路上皮的少见肿瘤[1]。有研究表明，SCU在尿路上皮癌(urothelial caicinoma, UC)中发病率不到0.5%[2]。SCU常呈低分化或未分化，进展迅速，生物学行为较UC更具侵袭性。其在病理学和免疫组化中均被证实是一种能向上皮组织及间叶组织双向分化的恶性度极高的肿瘤，存在或无异源性成分[3]。本文结合近年来的相关研究文献，对SCU的分子生物学、临床特征、诊断、治疗及预后的最新研究进展进行了系统的整理和综述。 一、分子生物学 关于肉瘤样癌中组织学成分的产生机制，目前的理论尚存有分歧，主要有以下两种主流理论被提出：①碰撞学说，即间充质细胞的恶性转化导致上皮肿瘤和间充质肿瘤之间碰撞，形成一种碰撞性肿瘤；②克隆学说，即肉瘤样癌是由分化不同的全能干细胞变异而来，通过多种途径产生了向癌与肉瘤样成分的双向分化变异。也有文献指出，尿路上皮的肉瘤成分可能源于UC[4]。Armstrong等[5]在对17例肉瘤样癌样本中蛋白表达水平的研究中发现，其中有5例标本的肉瘤样组织与上皮样组织存在相同的突变，且17例标本均表达相同的p53基因。Wang等[1]在对膀胱肉瘤样癌的分析研究中发现，肉瘤样成分和上皮细胞中均有TP53点突变。此结果进一步支持了克隆学说。 分子病理学研究表明，在SCU的发生、发展中均可发生染色体结构和(或)数目的改变[5]。3、7、17号染色体数目变化(以多倍体为主)以及9号染色体2区1带(肿瘤抑制基因p16位点)缺失是其常见的分子学变异，也有研究指出SCU中可见9、11号染色体不稳定或缺失[6]。付文静等[7]研究指出，SCU存在3、7号染色体非整倍变异。 二、临床特征 SCU在临床中较为罕见，该病多发生于60岁以上年龄段，常见于男性，男女发病比例约为3∶1[8]。其确切的病因目前尚不完全清楚，据相关研究报道，其可能与吸烟、辐射和环磷酰胺暴露有密切联系[1]。SCU的临床表现基本与经典的UC相同，包括肉眼血尿、尿中血凝块、腰痛等，常伴尿痛、尿频、排尿困难及尿潴留等。SCU肉眼观大体形态各异，发生在输尿管及膀胱的SCU可行经尿道输尿管镜、膀胱镜检查，镜下可表现为广基的菜花样、息肉样、蕈样肿物，表面常伴出血、坏死及炎性渗出等。SCU好发于膀胱两侧壁、底部及三角区，也可偶见于膀胱憩室内[9]。影像学检查常表现为质地不均的低密度软组织肿块，直径为1.5～10.0 cm，且侵入较深，常侵袭膀胱肌层或突破膀胱壁，因此，SCU在诊断时常表现为高分期、高分级肿瘤[10]。泌尿系统彩超、静脉尿路造影、CT、CT下尿路成像技术及MRI等影像学检查在显示肿瘤的大小、位置及形态方面意义较大，可分辨是否外侵周围组织及局部淋巴结肿大情况，但对判断肿瘤类型的指导意义不大[11]。 三、诊断及鉴别诊断 组织病理检查及免疫组化分析是诊断SCU更为准确的方法。SCU的病理学检查方法有多种，其诊断准确率有高有低。临床上常应用尿脱落细胞学荧光原位杂交和尿脱落细胞DNA倍体分析对手术前患者的晨尿进行检测，这是一种无创性辅助检查，可帮助医生诊断SCU，但也容易出现误诊或漏诊。 镜下的活体组织检查由于可获得的肿瘤组织成分较少且肉瘤样成分大多处于肿瘤深部，常被误诊为单纯的UC[12]，因此多方位广泛充足取材送检对确诊SCU至关重要。有文献报道，尽可能在肿瘤与正常黏膜移行区取材，这样可以增加正确诊断概率[13]。经尿道膀胱肿瘤切除术、根治性手术均可获得充足的标本，肉眼观察标本组织，可见肿瘤体积较大，广基底，以息肉状多见，剖开肿物可见鱼肉样肿瘤组织，与周围边界不清，常伴出血及坏死。光镜下观察，可见癌组织和肉瘤样组织彼此独立和(或)相互移行，其中癌组织常提示高级别浸润性UC，部分伴有鳞癌及大、小细胞癌等；肉瘤的成分常>50%，由分化程度极低的多形细胞(以梭形细胞为主)构成，也可见近似淋巴肉瘤、骨肉瘤和平滑肌肉瘤等成分构成[13]。在免疫组化结果中，肿瘤细胞角蛋白(cytokeratin, CK)或上皮膜抗原(epithelialmem-braneantigen, EMA)表达多为阳性，肉瘤样组织标志物表达也呈阳性，如波形纤维蛋白(vimentin, Vim)，同时肌源性标志物(如Actin、Desmin)、神经元特异性烯醇化酶等部分表达呈阳性，另外p63、Bel-2、CK5、CK6、CK14、CK20和CK34阳性也支持SCU诊断。在UC基因表达谱筛选中还发现了GATA3，其作为尿路上皮分化的一种标志物，在67%～91%的UC中均有表达[14]。Uroplakin Ⅱ作为辨别尿路上皮分化的标志之一，敏感性比Uroplakin Ⅲ高，但其在SCU中的表达暂不明确。 关于SCU的病理学诊断尚缺乏明确的标准，有学者认为其诊断标准有以下几个方面：①显微镜下可见癌和肉瘤样组织，癌组织中主要为鳞癌及大、小细胞癌等；肉瘤样组织主要为多形细胞肿瘤(梭形细胞为主)，如纤维肉瘤等，部分组织中可见少量透明细胞、横纹肌样细胞或平滑肌样细胞，少数病例中还可见间变或瘤巨细胞。②显微镜下癌和肉瘤相互移行过渡，且并不是完全分开。③两种组织的细胞核大且深染，形态结构差异明显，可见病理性核分裂。④CK在癌组织中表达广泛，在肉瘤组织中表达较少，且表达逐渐减低。⑤肿瘤间质可伴坏死或黏液变性等特征[7]。2012年国际泌尿病理学会建议，肉瘤样分化没有最低比例限制，病理结果中应提及肉瘤组织占总体的比例，以便判别肿瘤的分化程度。 SCU诊断困难，其鉴别诊断除了与常见的泌尿系统UC相鉴别外，还需与间叶来源的肿瘤区别。横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤和软骨肉瘤多呈现单向分化，仅表达间叶标志物，如Actin、Vim及Osteonection等，而作为上皮标志物的CK、EMA等表达为阴性，并且可以看到明显的骨、脂肪、横纹肌等肉瘤成分[15]。行HE染色时，若未见明显的上皮成分，或者肿瘤完全表现为以梭形细胞分化为主的多形细胞时，加做上皮标志免疫组化分析可以帮助辨别间叶来源的肿瘤。除此之外，若肉瘤组织区有大批裂隙状的微血管及增殖的异型细胞，但未有非典型的异型核分裂，要着重区分是否为假肉瘤样间质癌；若肉瘤样组织区见良性的上皮组织成分和皮肤附件，要注意与畸胎瘤鉴别[15]。 四、治疗及预后 目前，对于SCU的最佳治疗方案仍存有分歧，但根治性切除术仍然是其治疗的首选方法[1,16]。Wang等[1]研究了1973年至2004年间纳入SEER数据库中的221例膀胱肉瘤样癌患者的临床特征，发现行保留膀胱手术与根治性膀胱全切术患者的术后2年生存率分别为14%和52%。Sui等[17]对2004年至2014年间美国癌症数据库中489例膀胱肉瘤样癌患者的研究结果显示，接受根治性手术或根治性手术 综合治疗相比于接受保留膀胱治疗，能显著延长患者生存期。Black等[18]也建议，对于膀胱肉瘤样癌，一旦经活检确认，即使是早期的，也应该积极行根治性全膀胱切除术。Perret等[19]同样强调，那些存活时间较长的膀胱肉瘤样癌患者(≥12年)最初也是行根治性手术治疗的。所以对于有手术机会的SCU患者来说，早期行根治术是极其必要的。沈文浩等[20]研究认为，对于非肌层浸润肉瘤样癌，不能耐受较大创伤的根治手术和具有强烈保膀胱意愿的患者，可行经尿道膀胱肿瘤切除术或膀胱部分切除术 术后辅助放/化疗的姑息方案，但该研究不足在于样本量少、为单中心回顾性研究，所以仍应扩大队列进一步研究论证。对于完全失去手术机会或瘤体周围粘连严重的患者，可以考虑全身化疗和(或)局部放疗，膀胱肉瘤样癌可以行局部膀胱灌注化疗，但Stamatiou等[21]研究表明，这些治疗方案并没有显著延长患者生存期。 SCU恶性程度高，侵袭性强，行根治术后仍有局部复发和远处转移的趋势，因此，给予放疗和(或)化疗等辅助治疗以防止肿瘤复发是极其必要的，尤其适用于高风险病例，如高分级、高分期、切缘阳性、淋巴结阳性和膀胱外扩散的病例[2,10]。在Johns Hopkins医疗机构，对于SCU患者的治疗，优选根治性手术，术后给予顺铂 吉西他滨 多西他赛三联药物辅助化疗，对于含有鳞状细胞癌成分的患者，术后推荐使用二联药物(顺铂 依托泊苷)辅助化疗[10]。对于SCU，术前及术后辅助放射治疗的作用尚未得到证实，有待进一步探究。 也有学者提出对SCU患者新辅助化疗后再行根治性切除术的治疗方案[22]，但目前相关文献尚未提示SCU患者能从新辅助化疗方案中获益。参考Vieira等[23]对肺肉瘤样癌的化疗研究结果，其客观缓解率<17%，疾病的控制率<42%，提示单纯采用化疗对肉瘤样癌治疗效果不佳。Vetterlein等[22]在比较根治术前行新辅助化疗组(22例)和根治术组(304例)的总生存率研究中显示，两者未见明显差异。针对SCU新辅助治疗，我们仍然需要大样本、多中心的临床研究来予以评估。 伴随医疗科技的进步，免疫治疗逐步成为研究热点。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)能通过阻止肿瘤的免疫逃逸这一过程，进而对肿瘤产生抵抗作用[24-25]。肉瘤样癌中PD-L1表达水平较高，免疫浸润较强，所以使用ICIs可能使SCU患者获益[26]。近年来，已有多项临床试验证实了ICIs在治疗局部晚期或转移性UC中所发挥的重要作用[27-30]，并且ICIs在进展期UC二线治疗中也已经获批使用[31]，但目前仍缺乏明确的证据。 另外，随着基因研究的不断深入，靶向药物出现在人们视野范围。有研究表明，SCU患者大多伴有染色体异常，行基因检测可以全面分析患者的癌症基因图谱，帮助发现潜在的有效治疗方案[25]。Wang等[25]对SCU肿瘤细胞进行分子测定时发现，表皮生长因子受体呈阳性，而此受体具有酪氨酸激酶(tyrosine kinase, TK)活性，推测TK的抑制剂可能对此疾病有效。国外学者基于免疫组化分析对SCU肿瘤细胞进行分子测定，发现端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase, TERT)的启动子表达过度，因此TERT可能成为治疗的潜在新靶点，有待后续进一步研究[31-32]。 由于此类肿瘤具有侵袭性，易扩散，临床分期通常处于中晚期，且患者常合并多种基础疾病，如高血压、糖尿病、肾功能不全等，可伴区域淋巴结的转移和脉管内癌栓的形成，侵犯深度可达肌层以上，因此其治疗难度较大，且患者预后差，往往比高级别UC预后更差。大部分患者确诊后生存期不超过1年，常常因发生远处转移及器官衰竭而死亡，5年存活率仅17%，而UC则达到47%[9,33]。有文献指出该病27%为 pT2期，59%为pT3期，14%为pT4期[10]。Wang等[1]研究认为，同UC一样，TNM分期和肿瘤分级是影响SCU患者预后的最主要因素，而年龄、性别、肿瘤大小及位置与患者的生存期均无相关性。该研究同时提及发生于膀胱的SCU患者5年特异存活率为20%，中位生存期仅为14个月。 五、总结 综上所述，SCU是一种具有高侵袭性的恶性肿瘤，主要发生于中老年男性，发现时常常已经进展到晚期，并可快速致死。对于有手术机会的SCU患者，膀胱根治术仍是最主要的治疗手段，术后结合放化疗可能改善其预后；而对于没有手术机会的SCU患者，化疗和(或)联合应用ICIs可能使患者获益。目前仍然缺乏对此类疾病的大数据研究，免疫治疗或靶向治疗可能是其潜在研究方向。 |
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